免疫檢查點(diǎn)抑制劑是增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)各種癌癥反應(yīng)的重要藥物，但一些患者的癌細(xì)胞不受藥物影響或在治療過程中產(chǎn)生耐藥性。

由馬薩諸塞州綜合醫(yī)院 (MGH) 的團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的研究人員、麻省總醫(yī)院的創(chuàng)始成員之一、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所最近發(fā)??現(xiàn)了一種在其中一些細(xì)胞中開啟的免疫逃避基因，他們發(fā)現(xiàn)沉默該基因增強(qiáng)了細(xì)胞對(duì)免疫療法的敏感性。

該基因編碼一種名為 TANK 結(jié)合激酶 1 (TBK1) 的蛋白質(zhì)，這是一種多功能酶，在協(xié)調(diào)對(duì)病毒和其他入侵病原體的先天免疫反應(yīng)方面發(fā)揮著既定作用。

在《自然》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，該研究由資深作者 Russell W. Jenkins 醫(yī)學(xué)博士、博士領(lǐng)導(dǎo)，他是 MGH 癌癥研究中心的研究員、哈佛醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)助理教授，也是 Broad 研究所的副成員和 Robert T. Manguso 博士，也是 MGH 癌癥研究中心的研究員、哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)助理教授和 Broad 研究所的副會(huì)員，發(fā)現(xiàn)刪除 TBK1 基因會(huì)使腫瘤對(duì)免疫攻擊。

此外，在小鼠癌癥模型中，用阻斷 TBK1 蛋白活性的藥理學(xué)抑制劑治療克服了腫瘤對(duì)免疫療法的耐藥性，而不會(huì)導(dǎo)致體重減輕或其他全身毒性跡象。這種策略也適用于新的基于患者的腫瘤模型，包括所謂的患者來(lái)源的器官型腫瘤球體或 PDOTS，它們是包含患者自身癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的“活體活檢”。

從機(jī)制上講，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)阻斷 TBK1 通過使腫瘤細(xì)胞對(duì)包括腫瘤壞死因子和干擾素在內(nèi)的免疫分子的作用敏感來(lái)增強(qiáng)對(duì)免疫療法的反應(yīng)。

“TBK1 丟失會(huì)增強(qiáng)免疫療法是違反直覺的，因?yàn)檫@種蛋白質(zhì)通常被認(rèn)為會(huì)促進(jìn)炎癥。關(guān)閉它應(yīng)該會(huì)使腫瘤對(duì)治療的敏感性降低，而不是更高，”Manguso 說，他也是腫瘤免疫治療發(fā)現(xiàn)引擎項(xiàng)目的共同負(fù)責(zé)人廣闊。“然而，我們發(fā)現(xiàn)關(guān)閉 TBK1 會(huì)重新編程腫瘤細(xì)胞對(duì)稱為細(xì)胞因子的免疫信號(hào)的反應(yīng)，導(dǎo)致它們死亡。在這種情況下，后一種效應(yīng)被證明是至關(guān)重要的。”

“我們的結(jié)果表明，靶向 TBK1 是克服癌癥免疫療法耐藥性的一種新穎而有效的策略，”詹金斯說。“我們的工作還提供了一個(gè)框架，可以使用遺傳和藥理學(xué)工具的組合來(lái)評(píng)估跨多個(gè)模型系統(tǒng)的其他潛在免疫逃避目標(biāo)。”

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