越來越多的證據(jù)表明，通常生活在我們腸道中的數(shù)萬億微生物(即所謂的腸道微生物組)對(duì)我們身體的功能有著深遠(yuǎn)的影響。這個(gè)微生物群落的成員產(chǎn)生維生素，幫助我們消化食物，防止有害細(xì)菌過度生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，以及其他好處?，F(xiàn)在，一項(xiàng)新的研究表明，腸道微生物組在我們大腦的健康中也起著關(guān)鍵作用，據(jù)圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員稱。

這項(xiàng)在老鼠身上進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌——部分是通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸等化合物——影響全身免疫細(xì)胞的行為，包括大腦中的免疫細(xì)胞，它們會(huì)損害腦組織并加劇阿爾茨海默氏癥等疾病中的神經(jīng)退行性變疾病。該發(fā)現(xiàn)于 1 月 13 日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，開啟了重塑腸道微生物組作為預(yù)防或治療神經(jīng)退行性變的一種方式的可能性。

“我們給年輕小鼠服用了一周的抗生素，我們看到它們的腸道微生物群、免疫反應(yīng)發(fā)生了永久性變化，以及隨著年齡的增長(zhǎng)，神經(jīng)退化與一種叫做 tau 的蛋白質(zhì)有關(guān)，”資深作者大衛(wèi)·M·霍爾茨曼 (David M. Holtzman) 說，醫(yī)學(xué)博士，Barbara Burton 和 Reuben M. Morriss III 神經(jīng)病學(xué)特聘教授。“令人興奮的是，操縱腸道微生物組可能是一種對(duì)大腦產(chǎn)生影響的方法，而無需將任何東西直接放入大腦。”

越來越多的證據(jù)表明，阿爾茨海默病患者的腸道微生物組可能與健康人不同。但尚不清楚這些差異是疾病的原因還是結(jié)果——或兩者兼而有之——以及改變微生物組可能對(duì)疾病進(jìn)程產(chǎn)生什么影響。

為了確定腸道微生物組是否可能發(fā)揮因果作用，研究人員改變了易患阿爾茨海默氏癥樣腦損傷和認(rèn)知障礙的小鼠的腸道微生物組。這些小鼠經(jīng)過基因改造，表達(dá)了一種突變形式的人腦蛋白 tau，這種蛋白會(huì)在 9 個(gè)月大時(shí)積累并導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和大腦萎縮。它們還攜帶人類APOE基因的變體，這是阿爾茨海默氏癥的主要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。攜帶一份APOE4變體的人患這種疾病的可能性是攜帶更常見的APOE3變體的人的三到四倍。

與 Holtzman 一起，研究團(tuán)隊(duì)包括腸道微生物組專家和合著者 Jeffrey I. Gordon 醫(yī)學(xué)博士、Robert J. Glaser 博士杰出大學(xué)教授和愛迪生家庭基因組科學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)中心主任;第一作者 Dong-Oh Seo，博士，神經(jīng)病學(xué)講師;和合著者 Sangram S. Sisodia 博士，芝加哥大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)教授。

當(dāng)這種轉(zhuǎn)基因小鼠從出生起就在無菌條件下飼養(yǎng)時(shí)，它們不會(huì)獲得腸道微生物組，而且它們的大腦在 40 周大時(shí)表現(xiàn)出的損傷比含有正常小鼠微生物組的小鼠大腦要小得多。

當(dāng)這些小鼠在正常、非無菌條件下飼養(yǎng)時(shí)，它們會(huì)發(fā)育出正常的微生物組。然而，在 2 周齡時(shí)使用抗生素療程，永久性地改變了微生物組中細(xì)菌的組成。對(duì)于雄性小鼠，它還減少了 40 周大時(shí)明顯的腦損傷量。研究人員說，微生物組轉(zhuǎn)變的保護(hù)作用在攜帶APOE3變體的雄性小鼠中比在攜帶高風(fēng)險(xiǎn)APOE4變體的雄性小鼠中更為明顯，這可能是因?yàn)锳POE4的有害作用抵消了部分保護(hù)作用?？股刂委煂?duì)雌性小鼠的神經(jīng)變性沒有顯著影響。

“我們已經(jīng)從腦腫瘤、正常大腦發(fā)育和相關(guān)主題的研究中了解到，男性和女性大腦中的免疫細(xì)胞對(duì)刺激的反應(yīng)非常不同，”Holtzman 說。“因此，當(dāng)我們操縱微生物組時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)存在性別差異，這并不奇怪，盡管很難說這對(duì)患有阿爾茨海默病和相關(guān)疾病的男性和女性究竟意味著什么。”

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)將三種特定的短鏈脂肪酸——某些類型的腸道細(xì)菌作為其新陳代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的化合物——與神經(jīng)退化聯(lián)系起來。所有這三種脂肪酸在腸道微生物群被抗生素治療改變的小鼠中都很稀少，而在沒有腸道微生物群的小鼠中檢測(cè)不到。

這些短鏈脂肪酸似乎通過激活血液中的免疫細(xì)胞來引發(fā)神經(jīng)退行性變，這反過來又以某種方式激活大腦中的免疫細(xì)胞以損害腦組織。當(dāng)沒有微生物組的中年老鼠被喂食這三種短鏈脂肪酸時(shí)，它們的大腦免疫細(xì)胞變得更加活躍，它們的大腦顯示出更多的 tau 相關(guān)損傷跡象。

“這項(xiàng)研究可能對(duì)微生物組如何影響 tau 介導(dǎo)的神經(jīng)變性提供重要見解，并表明改變腸道微生物的療法可能會(huì)影響神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生或進(jìn)展，”國(guó)家研究所項(xiàng)目主任 Linda McGavern 博士說。神經(jīng)系統(tǒng)疾病和中風(fēng) (NINDS)，它為這項(xiàng)研究提供了一些資金。

這些發(fā)現(xiàn)提出了一種預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病的新方法，即通過使用抗生素、益生菌、特殊飲食或其他方式 改變腸道微生物組。

“我想知道的是，如果你讓小鼠在基因上注定會(huì)患上神經(jīng)退行性疾病，并在動(dòng)物開始出現(xiàn)損傷跡象之前操縱微生物組，你能減緩或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病嗎?” 霍爾茲曼問道。“這相當(dāng)于開始對(duì)一個(gè)認(rèn)知能力正常但處于發(fā)展障礙邊緣的中年人開始治療。如果我們能夠在神經(jīng)變性首次變得明顯之前開始對(duì)這些類型的遺傳致敏成年動(dòng)物模型進(jìn)行治療，并證明它有效，這可能是我們可以在人身上測(cè)試的那種東西。”