俄亥俄大學(xué)詹妮弗·海因斯(Jennifer Hines)實(shí)驗(yàn)室的一組本科生和研究生最近發(fā)現(xiàn)了一類新的化合物，可以靶向RNA并破壞其功能。這一發(fā)現(xiàn)確定了一種化學(xué)支架，最終可用于開發(fā)RNA靶向藥物，以治療細(xì)菌和病毒感染，以及癌癥和代謝疾病。

RNA在化學(xué)上類似于DNA，但也控制DNA指令在活細(xì)胞內(nèi)執(zhí)行的程度。正是這種在細(xì)胞功能中的基本調(diào)節(jié)作用使RNA成為如此有吸引力的靶標(biāo)。

“試圖靶向RNA處于藥物化學(xué)研究的最前沿，具有治療疾病的巨大潛力，”藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院化學(xué)和生物化學(xué)教授Hines說。“然而，已知直接調(diào)節(jié)RNA活性的化合物相對(duì)較少，這使得設(shè)計(jì)新的RNA靶向療法具有挑戰(zhàn)性。

Hines小組確定4-氨基喹啉抑制細(xì)菌T盒核糖開關(guān)RNA的功能并結(jié)合莖環(huán)II基序RNA(在導(dǎo)致COVID-19大流行的病毒中發(fā)現(xiàn)的RNA結(jié)構(gòu))。

“這些化合物將這些RNA結(jié)構(gòu)結(jié)合在非常特定的位點(diǎn)，使它們成為設(shè)計(jì)特定療法的良好起始支架。這一發(fā)現(xiàn)令人驚訝的是，RNA結(jié)合的可能性隱藏在4-氨基喹啉結(jié)構(gòu)中，但以前沒有人發(fā)現(xiàn)它，“Hines說。“我們的研究確定，4-氨基喹啉具有與多胺非常相似的獨(dú)特活性和化學(xué)特征，多胺是細(xì)胞中調(diào)節(jié)RNA功能的天然化合物。

“作為全面的RNA靶向藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目的一部分，20多年來，我們一直專注于研究涉及更大，更動(dòng)態(tài)的RNA結(jié)構(gòu)基序的配體 - RNA結(jié)合相互作用。這種經(jīng)驗(yàn)使我的團(tuán)隊(duì)能夠在大流行開始時(shí)如此迅速地做出反應(yīng)，通過計(jì)算研究，然后在實(shí)驗(yàn)室中虛擬地研究靶向病毒干環(huán)II基序RNA，“Hines說。

Hines小組使用光譜(熒光，紫外-可見，核磁共振)的組合;生物化學(xué)/生物物理(凝膠電泳、等溫滴定量熱法);以及計(jì)算(對(duì)接，分子動(dòng)力學(xué)模擬，定量結(jié)構(gòu)活性計(jì)算，生物信息學(xué))技術(shù)在其RNA靶向藥物發(fā)現(xiàn)研究中。

“正是在這項(xiàng)早期的研究中，我們首先注意到了4-氨基喹啉，但對(duì)莖環(huán)II基序RNA的功能知之甚少，無法辨別這些化合物可能正在做什么，”Hines補(bǔ)充道。

“因此，我們轉(zhuǎn)向探索這些化合物對(duì)T-box核糖開關(guān)RNA的功能作用，T-box核糖開關(guān)RNA調(diào)節(jié)細(xì)菌中的基因表達(dá)。在這些核糖開關(guān)研究中，我們發(fā)現(xiàn)該化合物的抑制作用是劑量依賴性的，其方式與多胺的劑量依賴性非常相似，多胺是一類通常在細(xì)胞中結(jié)合RNA的化合物。當(dāng)我注意到兩類化合物之間的結(jié)構(gòu)相似性時(shí)，我感到困惑的是為什么會(huì)這樣。