超過70種FDA批準的抗癌藥物是激酶抑制劑，其通過阻斷激酶(將磷酸基團添加到細胞中分子中的酶)并阻止癌細胞信號傳導和生長所需的化學活性起作用。激酶抑制劑可能非常有效，但長期來看，一些患者會出現(xiàn)更難治療且對原始藥物耐藥的侵襲復發(fā)。

紐約大學研究人員本周發(fā)表在《美國國家科學院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上的一項新研究解釋了為什么癌癥不僅對激酶抑制劑停止反應，而且會變得更強，這一發(fā)現(xiàn)可以告知腫瘤學家使用哪些藥物作為一線治療。

耐藥性的主要原因 - 當癌癥不再對激酶抑制劑有反應時 - 是基因突變的出現(xiàn)，特別是激酶中稱為“守門人”殘基的區(qū)域的突變。守門人深深嵌入激酶中，允許或阻止進入更深的疏水(或防水)口袋。

由于激酶抑制劑通過與該疏水口袋結合而起作用，因此守門人殘基的突變會阻止藥物的進入，從而降低其療效。但根據(jù)紐約大學的研究人員的說法，守門人突變還做了其他可能更重要的事情：它們使激酶更加活躍。

“當激酶切換到活性狀態(tài)時，它可能導致細胞分裂等過程，這是癌癥的標志，”紐約大學化學系博士生，該研究的第一作者Alida Besch說。“這種增加的活性是為什么我們假設癌癥會更強大地回歸，但究竟如何增加激酶活性尚不清楚。

在他們的研究中，研究人員專注于成纖維細胞生長因子受體(FGFRs)，這是一個經(jīng)常在不同癌癥(包括肺癌和血癌)中突變的激酶家族。治療FGFR相關癌癥可能涉及使用與疏水口袋結合的受體酪氨酸激酶抑制劑來阻斷受體，這可能有效地治療癌癥，但也會產(chǎn)生耐藥的守門人突變。

研究人員使用多管齊下的方法，包括實驗(激酶活性測定和核磁共振或核磁共振波譜)和計算機模擬，研究了攜帶兩種不同守門人突變的FGFR激酶，以確定激酶如何通過守門人突變變得更加活躍。

激酶需要從非活性狀態(tài)轉變?yōu)榛钚誀顟B(tài)才能發(fā)揮作用，先前的研究表明，守門人突變通過加強和穩(wěn)定所謂的“疏水脊柱”來影響激酶的活性狀態(tài)，“疏水脊柱”是由連接激酶不同區(qū)域的四個殘基組成的網(wǎng)絡。

但實驗和模擬揭示了一個不同的故事：研究人員發(fā)現(xiàn)FGFR激酶的守門人突變實際上影響激酶的非活性狀態(tài)，通過削弱疏水脊柱來破壞其穩(wěn)定性，從而使激酶轉變?yōu)榛钚孕问健?/p>

“這種區(qū)別 - 守門人突變影響激酶的非活性狀態(tài)并破壞其穩(wěn)定性 - 很重要，因為我們通常希望受體酪氨酸激酶保持在非活性狀態(tài)。切換到活性狀態(tài)通常由激素等外部信號決定，而不是激酶本身，“紐約大學和西蒙斯計算物理化學中心化學教授，該研究的共同資深作者Yingkai Zhang解釋說。

“但是，如果守門人突變破壞了激酶的穩(wěn)定性并將其轉變?yōu)榛钚孕问剑@可以解釋為什么一些癌癥會變得更強。

這些發(fā)現(xiàn)可能會告知臨床醫(yī)生如何選擇使用哪種一線癌癥治療，以及藥物混合物是否在預防復發(fā)方面更有效。

“如果一種治療針對我們知道最終會突變的激酶，那么最好立即使用仍然與激酶結合的雞尾酒治療，即使守門人發(fā)生了突變，”紐約大學化學教授Nate Traaseth說。

研究人員還在考慮如何將這些發(fā)現(xiàn)用于開發(fā)新型癌癥療法。他們正在探索的一種途徑是在激酶中找到除疏水口袋以外的位置，以便藥物結合，不僅考慮到守門人突變的前景，而且這些口袋在大約500種不同類型的人類激酶中看起來非常相似，這限制了藥物可以精確靶向某些激酶的機會。

“市場上沒有一種激酶藥物只擊中一種激酶，盡管這是目標。讓藥物結合到激酶的不同部位，這些點比疏水口袋更多樣化是解決這一挑戰(zhàn)的一種方法，“Traaseth說。