來(lái)自NIH國(guó)家人類基因組研究所(NHGRI)和未診斷疾病計(jì)劃(UDP)的科學(xué)家確定了三名患有這種疾病的兒童，兩個(gè)兄弟姐妹和一個(gè)無(wú)關(guān)的孩子。三個(gè)孩子有運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)和言語(yǔ)問(wèn)題，一個(gè)孩子有小腦異常，大腦中參與復(fù)雜運(yùn)動(dòng)的部分，以及其他功能。此外，這些孩子在ATG4D基因的兩個(gè)拷貝中都有突變。

ATG4D有助于稱為自噬的細(xì)胞內(nèi)務(wù)管理過(guò)程，細(xì)胞用它來(lái)分解和回收受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞的其他缺陷片段以保持健康。自噬是細(xì)胞在整個(gè)身體中使用的基本過(guò)程，但神經(jīng)元特別依賴于自噬來(lái)生存。然而，人們對(duì)ATG4D如何促進(jìn)健康的神經(jīng)元知之甚少。

ATG4D對(duì)大腦健康影響的第一個(gè)傾向來(lái)自2015年的一項(xiàng)研究，其中研究人員在Lagotto Romagnolo犬中發(fā)現(xiàn)了一種遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，Lagotto Romagnolo犬是一種意大利品種，以其蓬松的外套和松露狩獵能力而聞名。受影響的狗行為異常，小腦萎縮，運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)和眼球運(yùn)動(dòng)問(wèn)題以及ATG4D突變。

雖然這項(xiàng)2015年的研究激發(fā)了人們對(duì)ATG4D在大腦中的作用的研究興趣，但科學(xué)家們尚未將ATG4D與人類的任何神經(jīng)系統(tǒng)疾病聯(lián)系起來(lái)。

“在遺傳疾病中，我們已經(jīng)解決了許多唾手可得的果實(shí)，”NHGRI工作人員科學(xué)家，該研究的資深作者M(jìn)ay Christine Malicdan博士說(shuō)。“現(xiàn)在，我們正在尋求更高的水果 - 像ATG4D這樣更難分析的基因 - 我們擁有基因組和細(xì)胞工具。

計(jì)算分析預(yù)測(cè)，這三個(gè)孩子的ATG4D突變會(huì)產(chǎn)生功能失調(diào)的蛋白質(zhì)。然而，人類基因組中的其他三個(gè)基因的作用與ATG4D非常相似，在某些細(xì)胞中，這些其他基因可以補(bǔ)償ATG4D的損失。

雖然體內(nèi)的所有細(xì)胞共享相同的基因組，但有些基因?qū)δ承┘?xì)胞更重要。當(dāng)研究人員研究?jī)和つw細(xì)胞中的ATG4D突變時(shí)，這些變異不會(huì)影響細(xì)胞的回收過(guò)程，但在大腦中可能并非如此。

“大腦是如此復(fù)雜，神經(jīng)元具有非常特殊的功能。為了適應(yīng)這些功能，不同的神經(jīng)元使用不同的基因，因此冗余基因的變化會(huì)對(duì)大腦產(chǎn)生重大影響，“Malicdan說(shuō)。

為了模擬更依賴ATG4D的細(xì)胞，研究人員刪除了實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)的細(xì)胞中的類似基因，然后插入了兒童的ATG4D突變。研究人員確定具有兒童ATG4D突變的細(xì)胞無(wú)法執(zhí)行自噬的必要步驟，這表明兒童的癥狀可能是由細(xì)胞回收不足引起的。

盡管如此，關(guān)于ATG4D的許多信息仍然未知。“我們對(duì)許多重要的細(xì)胞過(guò)程(如自噬)只有鳥(niǎo)瞰圖，”Malicdan說(shuō)。涉及一個(gè)基因變化的罕見(jiàn)疾病可以幫助梳理該基因如何在廣泛重要的細(xì)胞過(guò)程中起作用。

自噬的其他成分與常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，如阿爾茨海默病。對(duì)這種罕見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的了解可能會(huì)導(dǎo)致關(guān)于ATG4D參與更常見(jiàn)疾病的新研究途徑。

“這是罕見(jiàn)病研究中價(jià)值數(shù)百萬(wàn)美元的問(wèn)題，”Malicdan說(shuō)。“罕見(jiàn)疾病可以幫助我們了解生物途徑，因此我們可以更好地了解這些途徑如何導(dǎo)致其他罕見(jiàn)和常見(jiàn)疾病。

NIH的研究人員和臨床醫(yī)生繼續(xù)在這項(xiàng)研究中與兒童合作，研究人員的目標(biāo)是識(shí)別更多的患者。治療還有很多步驟，但通過(guò)更多地了解ATG4D和自噬，研究人員可能能夠?yàn)檫@種情況和其他涉及自噬途徑的疾病開(kāi)發(fā)新的治療方法。