圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家全面表征了兒童癌癥中的致癌融合，為基于基因工程的療法提供了原理證明。

治療一類致癌突變所需的科學(xué)基礎(chǔ)就在這里，以圣裘德兒童研究醫(yī)院的工具形式出現(xiàn)。圣裘德的計算生物學(xué)家對兒科癌細(xì)胞致癌融合的機(jī)制進(jìn)行了全面分類和鑒定。致癌融合是驅(qū)動癌癥的突變。

研究人員表明，用CRISPR等基因組編輯工具靶向它們有可能治愈某些腫瘤。研究結(jié)果今天發(fā)表在Nature Communications上。

幾十年來，腫瘤學(xué)家觀察到結(jié)合兩個基因的突變，導(dǎo)致產(chǎn)生一種燃料癌癥的雜交蛋白(融合癌基因和融合癌蛋白)。使用藥物靶向融合已經(jīng)顯示出一些成功，因為癌細(xì)胞依賴于融合蛋白來茁壯成長。然而，這種方法一直受到困難的困擾，部分原因是缺乏對融合如何工作和治療副作用的理解。

“我們已經(jīng)制作了一些類似于化學(xué)元素周期表的東西，用于致癌融合的類型，”圣裘德計算生物學(xué)系的高級和共同通訊作者Xiaotu Ma博士說。“通過對潛在機(jī)制進(jìn)行編目，我們讓其他科學(xué)家能夠更詳細(xì)地研究聚變。

“現(xiàn)在已經(jīng)確定融合癌蛋白驅(qū)動許多兒科癌癥，”共同通訊作者Jeffery Klco，醫(yī)學(xué)博士，博士，圣裘德病理學(xué)系說。“Ma實驗室全面表征了兒童癌癥中致癌融合的全譜，為社區(qū)提供了豐富的資源，可以挖掘以開發(fā)更具預(yù)測性的臨床試驗，同時還為某些腫瘤類型提出了潛在的治療策略。這將是一項影響巨大的研究。

基因組編輯可以治愈致癌融合的原理證明

許多由致癌融合驅(qū)動的癌癥的問題是它們不能用現(xiàn)有藥物治療。這通常是因為雜交基因產(chǎn)生的一種或兩種正常蛋白質(zhì)在健康細(xì)胞中是必不可少的。因此，給融合蛋白下藥也會損害健康細(xì)胞，引起重大副作用。

但新的圣裘德工具為使用基因組編輯治療癌癥奠定了基礎(chǔ)。導(dǎo)致融合基因的突變僅存在于癌細(xì)胞中。這意味著一種高度特異性的基因工程工具，如CRISPR-Cas9系統(tǒng)，可以選擇性地切除癌細(xì)胞中的融合基因，從而消除它們制造雜交蛋白的能力，從而治愈。

“融合基因特異性序列只存在于癌細(xì)胞中，”第一作者Yanling Liu博士說，圣裘德計算生物學(xué)系。“它不會針對任何正常細(xì)胞。我們使用CRISPR-Cas9來擾亂兩種癌細(xì)胞系中的融合特異性等位基因并殺死它們。

“我們能夠證明使用CRISPR-Cas9和體外癌細(xì)胞系模型進(jìn)行基因組編輯的治療潛力，”共同通訊作者Shondra Pruett-Miller博士說，圣裘德高級基因組工程中心主任。“我們相信這只是冰山一角，就我們?nèi)绾文軌蚶没蚪M編輯的力量來靶向這些腫瘤融合而言。

基因組編輯治療的希望即將到來

殺死細(xì)胞系為這些癌癥的基因組編輯治療提供了原理證明。它還顯示了這些治療方法面臨的困難。這些細(xì)胞系來源于目前預(yù)后不良的兒科癌癥，即使經(jīng)過治療也是如此。一條線被基因組編輯簡單地殺死了。

然而，另一種癌細(xì)胞系通過使用多種剪接變體意外地進(jìn)行了補償。剪接變體是源自同一DNA區(qū)域的不同RNA序列。當(dāng)圣裘德科學(xué)家破壞了第二細(xì)胞系中致癌融合的所有剪接變體時，他們成功地殺死了癌細(xì)胞。

先發(fā)制人地識別剪接變異在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性，目前的基因組編輯技術(shù)還不夠有效，無法將這些疾病帶入臨床。

預(yù)測臨床結(jié)果并推動研究向前發(fā)展

即使它在治療中的使用面臨挑戰(zhàn)，計算工具已經(jīng)預(yù)測了一些臨床結(jié)果。圣裘德的作者能夠解釋為什么一小群復(fù)發(fā)性急性髓性白血病(AML)的兒科患者結(jié)局不佳。他們發(fā)現(xiàn)了致癌融合突變的細(xì)微差異，這比任何現(xiàn)有的臨床診斷都更好地解釋了生存結(jié)果。

結(jié)果表明，該工具可用于臨床預(yù)測，這將有助于醫(yī)生在未來為患者選擇更加個性化和有效的治療方法。