女性比男性更容易患阿爾茨海默病(AD)，女性占AD患者人口的三分之二。由麻省布里格姆將軍研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究揭示了阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)與更年期年齡與激素治療(HT)使用之間的關(guān)系。發(fā)表在JAMA Neurology上的結(jié)果表明，絕經(jīng)期早期可能是AD癡呆的危險(xiǎn)因素，但在絕經(jīng)期發(fā)病年齡左右服用激素療法的女性并沒有表現(xiàn)出增加的風(fēng)險(xiǎn)。

“HT是改善嚴(yán)重更年期癥狀的最可靠方法，但在過去的幾十年中，人們對HT如何影響大腦缺乏明確性，”馬薩諸塞州總醫(yī)院(MGH)神經(jīng)病學(xué)系的通訊作者Rachel Buckley博士說，他是Mass General Brigham醫(yī)療保健系統(tǒng)的創(chuàng)始成員。

“我們發(fā)現(xiàn)，最高水平的tau，一種與阿爾茨海默病有關(guān)的蛋白質(zhì)，僅在激素治療使用者中觀察到，他們報(bào)告絕經(jīng)期發(fā)病年齡和開始激素治療之間的長時(shí)間延遲。tau沉積可能是晚期激素治療干預(yù)與阿爾茨海默病癡呆之間關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)的想法是一個(gè)巨大的發(fā)現(xiàn)，這是以前從未見過的。

過早絕經(jīng)，定義為在 40 歲之前自發(fā)發(fā)生或由于 45 歲之前手術(shù)干預(yù)而發(fā)生的絕經(jīng)，與 AD 癡呆 風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。激素療法改善了許多與更年期有關(guān)的嚴(yán)重癥狀，并被假設(shè)也可以預(yù)防認(rèn)知障礙。

然而，二十年前，開創(chuàng)性的女性健康倡議(WHI)研究發(fā)現(xiàn)，在65歲及以上的女性中，與安慰劑相比，使用HT與癡呆發(fā)病率高出近兩倍有關(guān)，這可能是由于在絕經(jīng)后多年開始HT。為了更好地理解這些發(fā)現(xiàn)，Buckley及其同事使用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)神經(jīng)成像來研究參與AD癡呆的兩種蛋白質(zhì)，β淀粉樣蛋白和tau蛋白的存在如何與絕經(jīng)年齡和HT使用有關(guān)。

雖然以前的研究檢查了更年期婦女認(rèn)知能力下降的癥狀，但很少有研究分析這些變化背后的生物學(xué)因素，這些因素可能在確定阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)方面發(fā)揮作用。

“當(dāng)涉及到激素治療時(shí)，時(shí)間就是一切，”共同作者JoAnn Manson，醫(yī)學(xué)博士，公共衛(wèi)生碩士，博士說，他是WHI的首席研究員之一，也是布萊根婦女醫(yī)院預(yù)防醫(yī)學(xué)部主任，麻省總布里格姆醫(yī)療保健系統(tǒng)的創(chuàng)始成員。“我們之前從WHI的發(fā)現(xiàn)表明，在絕經(jīng)早期開始HT，而不是晚期開始，為心臟病，認(rèn)知功能和全因死亡率提供更好的結(jié)果 - 這項(xiàng)研究表明tau沉積也是如此。

研究人員使用了威斯康星州阿爾茨海默氏癥預(yù)防登記處(WRAP)的數(shù)據(jù)，這是為數(shù)不多的關(guān)于AD癡呆的縱向研究之一，其中包括有關(guān)更年期和激素療法使用以及PET神經(jīng)成像的詳細(xì)信息。他們分析了292名認(rèn)知未受損成年人的PET掃描，以確定大腦七個(gè)區(qū)域的淀粉樣蛋白和tau蛋白水平。已知在這些大腦區(qū)域中，與男性相比，Tau在女性中的含量更高，是研究的主要焦點(diǎn)，因?yàn)樗拇嬖诳赡苁谷藗兩钊肓私釧D癡呆的性別特異性方面以及絕經(jīng)后婦女可能經(jīng)歷的風(fēng)險(xiǎn)，甚至在她們開始表現(xiàn)出認(rèn)知能力下降的癥狀之前。

正如預(yù)期的那樣，與同齡男性相比，女性的tau水平更高，特別是在她們的β淀粉樣蛋白也升高的情況下。但研究人員還發(fā)現(xiàn)，在更年期較早的女性中，β淀粉樣蛋白和tau蛋白水平異常之間的關(guān)聯(lián)要強(qiáng)得多，即使在調(diào)整了已知的過早絕經(jīng)原因(如吸煙和卵巢切除術(shù))之后，甚至是AD癡呆的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。值得注意的是，內(nèi)嗅和顳下區(qū)域的tau水平較高，這些區(qū)域靠近大腦的記憶中心，已知參與AD癡呆的進(jìn)展。

鑒于許多經(jīng)歷過早絕經(jīng)的女性使用HT，研究人員檢查了HT的使用是否與β淀粉樣蛋白和tau有關(guān)。雖然他們確實(shí)證實(shí)了這種關(guān)聯(lián)，但他們觀察到HT的延遲開始 - 絕經(jīng)后五年或更長時(shí)間 - 推動(dòng)了這種關(guān)系。晚期HT啟動(dòng)組中的許多女性在絕經(jīng)后近十年開始HT。

展望未來，研究人員將繼續(xù)通過分析血漿和X染色體中的生物特征(包括性激素)來研究AD癡呆的性別特異性風(fēng)險(xiǎn)因素。他們還繼續(xù)努力了解tau與男性相比在女性中發(fā)揮的獨(dú)特作用，它對大腦的影響，以及為什么更年期提前和晚期激素療法開始可能與tau增加有關(guān)，即使在認(rèn)知未受損的女性中也是如此。

“高達(dá)10%的女性經(jīng)歷過早或提前絕經(jīng)，我們的研究結(jié)果表明，更年期年齡較早可能是AD癡呆的危險(xiǎn)因素，”第一作者M(jìn)GH神經(jīng)病學(xué)系的Gillian Coughlan博士說。“激素治療可能對認(rèn)知產(chǎn)生負(fù)面影響，但只有在更年期年齡后幾年才開始。這些觀察性發(fā)現(xiàn)支持臨床指南，即國家激素治療應(yīng)在絕經(jīng)開始時(shí)進(jìn)行，但不要在幾年后進(jìn)行。