新的研究表明，當(dāng)自然細(xì)胞清潔過程由于煙酸相關(guān)輔酶水平下降而導(dǎo)致功能障礙并使細(xì)胞缺乏能量時，腦細(xì)胞中的神經(jīng)變性可能會發(fā)生。

腦細(xì)胞死于自噬功能障礙，自噬是細(xì)胞擺脫細(xì)胞廢物并為其生存產(chǎn)生能量的過程。在《細(xì)胞報告》上發(fā)表的新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，由自噬喪失引起的代謝衰竭對稱為神經(jīng)元的腦細(xì)胞有害。當(dāng)自噬停止工作時，一種叫做煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的輔酶水平下降，導(dǎo)致細(xì)胞無法獲得足夠的能量來維持正常功能和存活。

由伯明翰大學(xué)的Sovan Sarkar博士及其博士生孫聰欣和Elena Seranova博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員，并與懷特黑德生物醫(yī)學(xué)研究所的Rudolf Jaenisch教授合作，開發(fā)了一種人類胚胎干細(xì)胞(hESC)模型，該模型刪除了參與自噬的關(guān)鍵基因。

他們從這些hESC中產(chǎn)生神經(jīng)元，以了解自噬喪失如何殺死腦細(xì)胞。在自噬缺陷神經(jīng)元中，NAD的耗竭被鑒定為介導(dǎo)細(xì)胞死亡。研究人員發(fā)現(xiàn)，在自噬喪失后，NAD被天然存在的酶(如Sirtuins和PARPs)的過度激活所消耗。

對大腦健康至關(guān)重要的是，NAD水平下降會導(dǎo)致線粒體發(fā)生不良的電變化，導(dǎo)致它們無法有效運作，細(xì)胞無法代謝能量以繼續(xù)維持體內(nèi)平衡。

研究人員說，這種神經(jīng)毒性途徑的發(fā)現(xiàn)為對抗神經(jīng)退行性疾病的方法提供了新的線索，表明提高NAD水平的化合物可以改善自噬喪失的神經(jīng)元的存活率。

伯明翰大學(xué)癌癥與基因組科學(xué)研究所的伯明翰研究員，該論文的主要資深作者Sovan Sarkar博士說：“我們已經(jīng)通過使用hESC衍生的自噬缺陷神經(jīng)元模型，展示了當(dāng)自噬停止正常工作時腦細(xì)胞如何死亡的新機(jī)制。自噬是所有細(xì)胞的關(guān)鍵過程，特別是在神經(jīng)元中，并且確定自噬功能障礙時NAD水平正在耗盡是思考管理老年人和高危人群大腦健康下降的方法的非常重要的一步。

“NAD可以通過使用靶向治療來增強(qiáng)，例如補(bǔ)充NAD前體，如煙酰胺(NAM)，煙酰胺單核苷酸(NMN)和煙酰胺核苷(NR)，以及通過攝入維生素B3也稱為煙酸。

“我們的研究還確定了減緩PARP和Sirtuin家族中NAD進(jìn)食酶的藥物的潛力，所有這些都可以支持健康衰老并降低神經(jīng)變性的風(fēng)險。

結(jié)果表明，在自噬所起的眾多作用中，幫助維持支持細(xì)胞代謝的NAD水平是避免神經(jīng)變性的重要過程。它還為神經(jīng)退行性疾病的未來治療提供了新的潛在靶點，通過靶向消耗NAD的酶(SIRT1和2以及PARP1和2)和補(bǔ)充NAD前體。

紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)副教授、該論文的高級合著者Viktor Korolchuk博士說：“隨著年齡的增長，我們的細(xì)胞和組織中的自噬和NAD水平都會下降，從而導(dǎo)致與年齡有關(guān)的疾病。我們的研究有助于解釋這些過程是如何相互關(guān)聯(lián)的：自噬的喪失也會導(dǎo)致NAD的消耗。

“我們最近的論文在酵母和小鼠細(xì)胞中證明了這一點，目前在人類細(xì)胞中的研究明確表明，自噬和NAD之間的這種密切聯(lián)系可以引發(fā)人類神經(jīng)元的死亡。這一發(fā)現(xiàn)大大增加了我們對衰老和年齡相關(guān)神經(jīng)變性的理解，并為探索開辟了新的途徑。