關于癌癥的討論經常強調通過改變細胞蛋白的正常功能來驅動疾病的基因突變。例如，KRAS通常充當細胞增殖的開/關開關，但基因突變 - 常見于肺癌，結直腸癌和胰腺癌 - 導致該開關保持打開狀態(tài)。

然而，突變只是故事的一半。

這些基因突變與外部因素(例如導致炎癥的組織損傷)之間的相互作用，以促進癌癥出現(xiàn)和失控生長的方式重塑細胞的身份及其局部環(huán)境。

在胰腺癌中，這些變化開始快速發(fā)生 - 在組織損傷后24至48小時內。它們會發(fā)生在可預見的。它們極大地擴展了一些細胞與附近細胞交流和互動的能力。

這些是11月<>日發(fā)表在《科學》雜志上的一項新研究的結果，該研究由紀念斯隆凱特琳癌癥中心(MSK)和巴塞羅那IRB的斯隆凱特琳研究所的研究人員領導。該研究結合了復雜的基因工程小鼠模型和先進的計算方法，以繪制導致胰腺導管腺癌(PDAC)的最早細胞狀態(tài)，PDAC是最常見的胰腺癌類型。

雖然胰腺癌的五年生存率近年來一直在緩慢上升，但根據胰腺癌行動網絡的數(shù)據，它仍然很低 - 只有12%。這種疾病通常直到癌癥晚期才被發(fā)現(xiàn)，部分歸功于治療其他類型癌癥的進步，胰腺癌是癌癥相關死亡的第三大原因。

該研究不僅旨在闡明導致胰腺癌的難以研究的早期細胞事件，而且還旨在尋找在疾病早期階段進行醫(yī)療干預的潛在機會。

可塑性如何驅動癌癥

細胞擺脫其原始身份并適應的能力稱為可塑性。研究人員發(fā)現(xiàn)，炎癥增強了這種可塑性。

“這些癌前細胞獲得發(fā)送和接收信號的能力比正常細胞多得多，”計算生物學家Dana Pe'er博士說，他是該論文的兩位資深作者之一。“我們看到這不是隨機的 - 它是結構化的。當你在不同的小鼠身上進行實驗時，你會看到相同的模式一遍又一遍地出現(xiàn)。

該研究由共同第一作者Cassandra Burdziak領導，他是Pe'er實驗室的博士生，Direna Alonso-Curbelo博士是共同資深作者Scott Lowe博士實驗室的前成員，現(xiàn)在在IRB巴塞羅那領導自己的實驗室。

為了研究可塑性對表達KRAS突變版本的細胞的起源和影響，科學家們使用基因工程小鼠模型對正常，發(fā)炎，癌前和惡性組織進行了單細胞分析，該模型旨在準確重建人類胰腺癌的許多方面 - 從最早的開始到轉移。

“這些模型使我們能夠捕捉胰腺上皮細胞從健康狀態(tài)發(fā)展到惡性狀態(tài)的最早變化，”霍華德休斯醫(yī)學研究所研究員兼斯隆凱特琳研究所癌癥生物學和遺傳學項目Lowe博士說。單細胞分析使研究人員能夠梳理胰腺內單個細胞亞群在每個進展階段的特征，以及它們的相互作用如何進一步推動進展。

“這個項目需要大量的計算創(chuàng)新，其中大部分由Cassandra領導，”Pe'er指出，他也是霍華德休斯醫(yī)學研究所的研究員，也是斯隆凱特琳研究所計算和系統(tǒng)生物學項目的負責人。“我們必須發(fā)明一些新方法來回答通常不會問到的關于可塑性，細胞間通訊和腫瘤進展的問題。

例如，研究小組發(fā)明了一種新的分類分數(shù)來測量細胞的可塑性。

研究小組還發(fā)現(xiàn)，可塑性的增加導致與細胞間通訊相關的基因的增強：就像那些編碼配體和受體的基因一樣。

“基本上，這些基因使細胞能夠發(fā)送和接收來自其環(huán)境和其他細胞的信號，”Pe'er說。“這使細胞能夠對正常細胞無法做出反應的信號做出反應。它們還具有增強的與免疫細胞交流的能力，因此，這些細胞周圍的免疫系統(tǒng)開始發(fā)生變化。

此外，研究人員能夠確定一些細胞亞群，其中一些非常罕見，轉化為主要的通信樞紐，驅動反饋回路，導致胰腺癌的發(fā)展和進展。

這項研究代表了Alonso-Curbelo博士發(fā)起的研究的高潮，他長期以來一直對詳細說明炎癥促進癌癥起始的分子機制感興趣。

“這項工作是實驗科學和計算科學之間的真正伙伴關系，”Alonso-Curbelo博士說。

通過后續(xù)實驗驗證了計算模型。“例如，成像向我們表明，計算方法所說的相互交談的細胞群在組織中彼此明顯更接近，”Burdziak說。

通過進一步的實驗，研究小組能夠證明這些對話推動了癌癥的發(fā)展。

“我們開發(fā)了新的小鼠模型來特異性阻斷與腫瘤可塑性相關的細胞間信號傳導，”Alonso-Curbelo博士說。“這些分析表明，這些廣泛的通信網絡指導小鼠的胰腺腫瘤形成。

面向臨床應用

總體而言，這項研究提供了一個新的，詳細的理解，即攜帶KRAS基因突變拷貝的細胞如何在遭受炎癥時獲得可塑性并驅動癌癥的進展。

“這提供了一個路線圖，可以幫助制定策略，在胰腺腫瘤達到無法治愈的階段之前檢測甚至預防胰腺腫瘤，”Lowe博士說。“了解細胞間通信網絡如何驅動胰腺癌的發(fā)生，有望開發(fā)阻斷或減緩早期癌癥進展的療法，甚至潛在的更晚期疾病。