“要么使用它，要么失去它”是一句格言，從我們的肌肉到我們的大腦，尤其是隨著年齡的增長(zhǎng)。

然而，當(dāng)涉及到大腦時(shí)，這種用法并不完全是一件好事：雖然使用腦細(xì)胞確實(shí)可能有助于維持一生中的記憶和其他認(rèn)知功能，但科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的活動(dòng)也會(huì)通過(guò)邀請(qǐng)更多的DNA斷裂來(lái)?yè)p害神經(jīng)元。

這就提出了一個(gè)問(wèn)題：神經(jīng)元如何在大腦中執(zhí)行其重要工作的一生中保持健康和功能?

現(xiàn)在，哈佛醫(yī)學(xué)院的一個(gè)研究小組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種新的DNA修復(fù)機(jī)制，這種機(jī)制只發(fā)生在神經(jīng)元中，神經(jīng)元是體內(nèi)一些壽命最長(zhǎng)的細(xì)胞。這項(xiàng)研究在小鼠身上進(jìn)行，并于15月<>日發(fā)表在《自然》雜志上，有助于解釋為什么神經(jīng)元盡管進(jìn)行了激烈的重復(fù)性工作，但隨著時(shí)間的推移仍能繼續(xù)發(fā)揮作用。

具體來(lái)說(shuō)，研究結(jié)果表明，一種名為NPAS4-NuA4的蛋白質(zhì)復(fù)合物啟動(dòng)了修復(fù)神經(jīng)元活動(dòng)誘導(dǎo)的DNA斷裂的途徑。

“需要更多的研究，但我們認(rèn)為這是一種非常有前途的機(jī)制，可以解釋神經(jīng)元如何隨著時(shí)間的推移保持其壽命，”共同第一作者Elizabeth Pollina說(shuō)，他作為HMS的研究員進(jìn)行了這項(xiàng)工作，現(xiàn)在是華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)育生物學(xué)助理教授。

如果這些發(fā)現(xiàn)在進(jìn)一步的動(dòng)物研究和人類研究中得到證實(shí)，他們可以幫助科學(xué)家了解大腦中神經(jīng)元在衰老或神經(jīng)退行性疾病中分解的精確過(guò)程。

生物學(xué)矛盾

在體內(nèi)細(xì)胞類型的廣闊景觀中，神經(jīng)元與眾不同：與大多數(shù)其他細(xì)胞不同，它們不會(huì)再生或復(fù)制。日復(fù)一日，年復(fù)一年，他們孜孜不倦地工作，根據(jù)環(huán)境線索重塑自己，確保大腦能夠在一生中適應(yīng)和運(yùn)作。

這種重塑過(guò)程部分是通過(guò)激活大腦中基因轉(zhuǎn)錄的新程序來(lái)完成的。神經(jīng)元使用這些程序?qū)NA轉(zhuǎn)化為組裝蛋白質(zhì)的指令。然而，神經(jīng)元中的這種活性轉(zhuǎn)錄帶來(lái)了嚴(yán)重的代價(jià)：它使DNA容易斷裂，破壞制造對(duì)細(xì)胞功能至關(guān)重要的蛋白質(zhì)所需的遺傳指令。

“在生物學(xué)層面上存在這種矛盾 - 神經(jīng)元活動(dòng)對(duì)神經(jīng)元性能和存活至關(guān)重要，但本質(zhì)上會(huì)損害細(xì)胞的DNA，”共同第一作者Daniel Gilliam說(shuō)，他是HMS神經(jīng)科學(xué)項(xiàng)目的研究生。

研究人員對(duì)大腦如何平衡神經(jīng)元活動(dòng)的成本和收益產(chǎn)生了興趣。

“我們想知道神經(jīng)元是否采用特定的機(jī)制來(lái)減輕這種損害，以便讓我們?cè)趲资甑纳兴伎?，學(xué)習(xí)和記憶，”Pollina說(shuō)。

該團(tuán)隊(duì)將注意力轉(zhuǎn)向NPAS4，這是一種轉(zhuǎn)錄因子，其功能于2008年由Michael Greenberg的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)。NPAS4是一種已知對(duì)神經(jīng)元高度特異性的蛋白質(zhì)，它調(diào)節(jié)活性依賴性基因的表達(dá)，以控制興奮性神經(jīng)元對(duì)外部刺激做出反應(yīng)時(shí)的抑制作用。

“對(duì)我們來(lái)說(shuō)是一個(gè)謎的是，為什么神經(jīng)元具有這種額外的轉(zhuǎn)錄因子，而這種轉(zhuǎn)錄因子在其他細(xì)胞類型中不存在，”格林伯格說(shuō)，他是HMS布拉瓦特尼克研究所的Nathan Marsh Pusey神經(jīng)生物學(xué)教授，也是這篇新論文的資深作者。

“NPAS4主要在神經(jīng)元中打開(kāi)，以響應(yīng)由感官體驗(yàn)變化驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)元活動(dòng)升高，因此我們想了解這一因素的功能，”Pollina補(bǔ)充道。

在這項(xiàng)新研究中，研究人員在小鼠身上進(jìn)行了一系列生化和基因組實(shí)驗(yàn)。首先，他們確定NPAS4作為由21種不同蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物的一部分存在，稱為NPAS4-NuA4。然后，他們確定該復(fù)合物與神經(jīng)元DNA上的位點(diǎn)結(jié)合，并繪制了這些位點(diǎn)的位置。

當(dāng)復(fù)合物的成分失活時(shí)，會(huì)發(fā)生更多的DNA斷裂，并且招募更少的修復(fù)因子。此外，存在復(fù)合物的位點(diǎn)比沒(méi)有復(fù)合物的位點(diǎn)積累突變的速度更慢。最后，神經(jīng)元中缺乏NPAS4-NuA4復(fù)合物的小鼠壽命顯著縮短。

“我們發(fā)現(xiàn)，這個(gè)因素在啟動(dòng)一種新的DNA修復(fù)途徑中起著關(guān)鍵作用，可以防止激活神經(jīng)元中轉(zhuǎn)錄過(guò)程中發(fā)生的斷裂，”Pollina說(shuō)。

“正是這種額外的DNA維持層嵌入了神經(jīng)元對(duì)活動(dòng)的反應(yīng)中，”吉列姆補(bǔ)充說(shuō)，它提供了一個(gè)“潛在的解決方案，你需要一定的活動(dòng)來(lái)維持神經(jīng)元健康和長(zhǎng)壽，但活動(dòng)本身是有害的。

更廣闊的視野

現(xiàn)在研究人員已經(jīng)確定了NPAS4-NuA4復(fù)合體并闡述了它的基本功能，他們看到了他們工作的許多未來(lái)方向。

Pollina有興趣采取更廣泛的觀點(diǎn)，通過(guò)探索這種機(jī)制如何在長(zhǎng)壽和短壽物種中變化。她還想研究是否存在其他DNA修復(fù)機(jī)制 - 在神經(jīng)元和其他細(xì)胞中 - 以及這些機(jī)制如何工作以及在什么情況下使用它們。

“我認(rèn)為這開(kāi)啟了一個(gè)想法，即體內(nèi)的所有細(xì)胞類型可能根據(jù)它們的壽命，它們看到的刺激種類以及它們的轉(zhuǎn)錄活性來(lái)專門化它們的修復(fù)機(jī)制，”Pollina說(shuō)。“可能有許多我們尚未發(fā)現(xiàn)的依賴性基因組保護(hù)機(jī)制。

格林伯格渴望深入研究該機(jī)制的細(xì)節(jié)，以了解復(fù)合物中的每種蛋白質(zhì)在做什么，涉及哪些其他分子，以及修復(fù)過(guò)程是如何進(jìn)行的。

他說(shuō)，下一步是在人類神經(jīng)元中復(fù)制結(jié)果——這項(xiàng)工作已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行中。

“我認(rèn)為有誘人的證據(jù)表明這與人類有關(guān)，但我們還沒(méi)有在人類大腦中尋找地點(diǎn)和損傷，”他說(shuō)。“事實(shí)證明，這種機(jī)制在人腦中更為普遍，在那里你有更多的時(shí)間讓這些斷裂發(fā)生，DNA得到修復(fù)。

如果在人類中得到重申，這些發(fā)現(xiàn)可以提供關(guān)于神經(jīng)元如何以及為什么隨著年齡的增長(zhǎng)以及我們何時(shí)患上阿爾茨海默氏癥等神經(jīng)退行性疾病而分解的見(jiàn)解。它還可以幫助科學(xué)家制定策略，以保護(hù)神經(jīng)元基因組中容易受損的其他區(qū)域，或治療神經(jīng)元DNA修復(fù)出錯(cuò)的疾病。