阿拉巴馬大學(xué)的研究人員確定了來自環(huán)境的信號如何與遺傳信息相結(jié)合以影響腦細(xì)胞健康和存活的關(guān)鍵機(jī)制，為帕金森病的發(fā)展提供了關(guān)鍵的見解。

在最近發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上的一篇論文中概述的研究結(jié)果中，研究人員開辟了未探索的治療途徑，可以強(qiáng)調(diào)體外力量的調(diào)節(jié)如何有助于保護(hù)腦細(xì)胞或神經(jīng)元。

“這不是立即的靈丹妙藥，但這項(xiàng)工作告訴我們很多關(guān)于治療的新可能性，”大學(xué)生物科學(xué)杰出研究教授Guy Caldwell博士說，他的實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。“我們展示了關(guān)于這種遺傳和環(huán)境機(jī)制如何影響神經(jīng)變性的堅(jiān)實(shí)證據(jù)，但如何利用它是下一個發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域。

目前，沒有治愈或治療方法可以預(yù)防或阻止這種影響全球10多萬人的疾病，每年診斷出60萬多名美國人。最近的研究檢查了產(chǎn)生化學(xué)多巴胺的神經(jīng)元。多巴胺神經(jīng)元的進(jìn)行性死亡是帕金森病通常相關(guān)的發(fā)病和癥狀的基礎(chǔ)，例如震顫和不自主搖晃。當(dāng)帕金森病患者開始表現(xiàn)出這種疾病的癥狀時，他們可能已經(jīng)失去了體內(nèi)高達(dá)000%至50%的多巴胺神經(jīng)元。

這項(xiàng)新的研究表明，體內(nèi)的一種特定蛋白質(zhì)TNK2如何充當(dāng)一種表盤，增加或減少某些基因的使用，有效地調(diào)節(jié)多巴胺水平以優(yōu)化神經(jīng)元功能和存活。相比之下，人類TNK2基因突變導(dǎo)致產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元退化，導(dǎo)致帕金森氏癥。

考德威爾，生物科學(xué)教授Kim Caldwell博士和人類營養(yǎng)學(xué)助理教授Han-A Park博士以及六名UA學(xué)生在PNAS上共同撰寫了這篇論文。

考德威爾斯的實(shí)驗(yàn)室獲得了美國國立衛(wèi)生研究院的資助，以確定影響個體是否有彈性或易患多巴胺神經(jīng)元變性的分子因素。該研究深入研究表觀遺傳學(xué)，研究響應(yīng)外部環(huán)境壓力源而打開和關(guān)閉基因的機(jī)制。

UA研究人員報告發(fā)現(xiàn)了一個交叉點(diǎn)，其中多巴胺水平的控制和表觀遺傳反應(yīng)的調(diào)節(jié)相遇，以賦予它們對神經(jīng)元健康的綜合影響。鑒于涉及多巴胺的重要生物學(xué)功能和行為多種多樣，這項(xiàng)研究的含義包括影響廣泛疾病的潛在方法，從抑郁癥和精神分裂癥到成癮和帕金森氏癥。

在這項(xiàng)研究中，研究人員改變了被稱為秀麗隱桿線蟲的微小蛔蟲的基因，模仿了在患者中發(fā)現(xiàn)的突變。這些蠕蟲與人類共享大約一半的基因，它們的基本特征允許對一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)行廉價和快速的實(shí)驗(yàn)。UA研究人員可以在蠕蟲的多巴胺神經(jīng)元中誘導(dǎo)類似帕金森病的作用，作為測試人腦中神經(jīng)元丟失作為疾病一部分的代表。

使用考德威爾蠕蟲模型的先前發(fā)現(xiàn)一再導(dǎo)致后來在人類研究中驗(yàn)證的結(jié)果，論文中討論的研究是蠕蟲作為神經(jīng)退行性疾病研究臨床前模型的又一次強(qiáng)烈認(rèn)可。

“這項(xiàng)研究展示了我們?nèi)绾问褂孟袢湎x這樣的系統(tǒng)來破譯人類遺傳變異的含義，”考德威爾說。“隨著人類DNA測序數(shù)據(jù)的信息過載不斷增加，解析'噪音中的音樂'對于正確解釋我們所有人之間的許多差異至關(guān)重要。

雖然蠕蟲的人類TNK2版本，名為SID-3，略有不同，但它控制蠕蟲中的多巴胺水平與人類TNK2相同。已知人類蛋白質(zhì)TNK2有助于將多巴胺帶入和回收到神經(jīng)元中，而蠕蟲中的SID-3已知調(diào)節(jié)一種稱為microRNA的小，移動，雙鏈RNA分子片段的轉(zhuǎn)運(yùn)，這些分子響應(yīng)環(huán)境變化并決定基因是否表達(dá)。

當(dāng)TNK2蛋白發(fā)生突變時，正如在帕金森病患者中發(fā)現(xiàn)的那樣，它會傳遞過量的microRNA，不斷抑制通常維持多巴胺神經(jīng)元中多巴胺平衡的基因。這也導(dǎo)致TNK2同時回收過多的多巴胺，從神經(jīng)元之間的空間(稱為突觸)中去除多巴胺。

這種消耗突觸多巴胺的組合，同時抑制參與神經(jīng)保護(hù)的基因，解釋了為什么TNK2突變的患者表現(xiàn)出帕金森氏癥。該研究直接證明了突變的蛋白質(zhì)保持活性時間過長，剝奪了神經(jīng)元正常功能所需的多巴胺平衡。

“多巴胺在體內(nèi)受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)，多巴胺水平的一點(diǎn)調(diào)整可以產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。通過設(shè)計蠕蟲來模仿患者的突變，我們澄清了TNK2蛋白停留的時間太長，“考德威爾說。“'表盤'對被轉(zhuǎn)動沒有反應(yīng)，也沒有表現(xiàn)得像它應(yīng)該的那樣，這種不平衡會導(dǎo)致神經(jīng)變性。

人類營養(yǎng)學(xué)助理教授Park和她的學(xué)生Madison Scott展示了調(diào)節(jié)TNK2水平的相同機(jī)制，存在于大鼠實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的神經(jīng)元中。這擴(kuò)展了蠕蟲發(fā)現(xiàn)對哺乳動物的重要性，并暗示未來的研究是富有成效的。

與Guy和Kim Caldwell教授以及Park教授一起，該論文的其他合著者包括最近的UA研究生Brucker Nourse和Shannon Russell，前UA本科生Nathan Moniz和Madison Scott，以及目前的本科生Kylie Peter和Lena Seyfarth。