科學家們發(fā)現(xiàn)了一種抑制導致各種遺傳疾病的突變的新方法。

最近發(fā)表在《分子細胞》雜志上的一項研究描述了一種策略，該策略在細胞內(nèi)選擇正常的RNA修飾過程，將疾病基因轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生健康蛋白質(zhì)的正?；?。這些發(fā)現(xiàn)意義重大，因為它們最終可以幫助研究人員改變囊性纖維化，肌肉萎縮癥和多種癌癥等破壞性疾病的病程。

否定廢話

導致遺傳疾病的突變中約有15%被稱為無義突變。恰如其分地命名，當mRNA分子包含早期“停止”信號時，就會發(fā)生無義突變。當mRNA從DNA中獲取遺傳指令以產(chǎn)生蛋白質(zhì)時，這個早期停止標志命令細胞在過程中途停止讀取指令。這導致產(chǎn)生不完全的蛋白質(zhì)，從而導致疾病。

在Yi-Tao Yu博士的帶領下，羅切斯特大學RNA生物學中心的一組研究人員設計了一種人工引導RNA(一段可以修飾其他類型RNA的RNA)，以靶向包含早期停止信號(也稱為過早終止密碼子)的mRNA分子。向?qū)NA是細胞一直使用的自然機制;Yu的團隊改變了這個已經(jīng)存在的流程。

與DNA一樣，RNA由分子構(gòu)建塊組成，由字母A(腺嘌呤)，G(鳥嘌呤)，U(尿嘧啶)和C(胞嘧啶)表示。過早終止密碼子始終將構(gòu)建塊U放在第一個位置(例如，UAG，UAA或UGA)。該團隊的人工引導RNA被設計為在第一個位置修改U，改變目標mRNA的分子組成，使停止信號不再或不太被細胞識別。

該團隊包括生物化學和生物物理學助理教授Paul Boutz博士;研究生潘毅和何雪陽;博士后陳斌;科學家足立博典;ProQR Therapeutics的研究人員測試了酵母細胞和人類疾病細胞(來自囊性纖維化和神經(jīng)纖維瘤病患者)中的人工引導RNA。在這兩種情況下，他們都發(fā)現(xiàn)人工引導RNA的作用使過早終止密碼子(停止符號)不可見，允許細胞一直閱讀遺傳指令并產(chǎn)生全長的功能性蛋白質(zhì)。

他們還發(fā)現(xiàn)，引導RNA抑制了細胞中的另一種機制，稱為無義介導的mRNA衰變或NMD。NMD是體內(nèi)主要的監(jiān)視系統(tǒng)之一，靶向并消除具有過早終止密碼子的mRNA，因此不會產(chǎn)生蛋白質(zhì)。抑制NMD是人工引導RNA確保細胞中存在大量mRNA的另一種方式，并且靶向mRNA攜帶的遺傳指令被全程讀取并翻譯成完整的蛋白質(zhì)。

RNA路線帶來巨大好處

囊性纖維化(CF)是由無義突變引起的許多疾病之一。在CF中，CFTR基因中的無義突變導致產(chǎn)生不完整的CFTR蛋白，這些蛋白負責調(diào)節(jié)鹽和液體進出細胞的流動。結(jié)果是粘稠粘液的積聚和持續(xù)的肺部感染，這是該病癥的特征。Yu認為，他的團隊抑制疾病基因無義突變的策略在幫助CF和許多其他遺傳性遺傳疾病患者方面具有巨大潛力。

“我們的技術很有前途，因為我們沒有觀察到任何負面的脫靶效應。在疾病細胞中使用單一的向?qū)NA - 沒有別的 - 我們可以特異性地抑制無意義的突變，而不會干擾細胞的其他部分，“羅切斯特大學醫(yī)學和牙科學院生物化學和生物物理學教授Yu指出。“人們總是擔心DNA水平上基因療法的特異性，因為DNA的變化是永久性的。因為RNA是短暫的，所以對長期影響的擔憂較少。RNA引導的RNA修飾為我們提供了巨大的力量，可以在基因組中的一個點上歸零，并進行非常精確的改變。

“Yu博士的研究處于囊性纖維化和潛在其他遺傳疾病最有前途的治療方式的最前沿，”羅切斯特大學醫(yī)學和牙科學院生物化學和生物物理學教授兼Shohei Koide教授Jeffrey J. Hayes博士說。“這真的是激動人心的時刻。