大腦免疫細胞中新發(fā)現(xiàn)的“能量開關(guān)”可能導(dǎo)致阿爾茨海默病藥物的開發(fā)，阿爾茨海默病是最常見的癡呆形式。

新加坡南洋理工大學(xué)(NTU Singapore)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在阻斷并關(guān)閉這個“開關(guān)”后，稱為小膠質(zhì)細胞的腦免疫細胞能夠去除可能積聚并導(dǎo)致阿爾茨海默病的有毒蛋白質(zhì)。

小膠質(zhì)細胞在患有這種疾病的人中往往會受損，這使得他們清除細胞有毒廢物的能力降低。為了恢復(fù)清理功能，科學(xué)家們通過阻止一種關(guān)鍵酶附著在免疫細胞的能量產(chǎn)生部分來“關(guān)閉”他們低效的新陳代謝。

實驗室實驗的結(jié)果為開發(fā)可以特異性靶向腦免疫細胞代謝的藥物奠定了基礎(chǔ)，以治療阿爾茨海默病，阿爾茨海默病占全球所有癡呆病例的60%至70%。世界衛(wèi)生組織估計，到78年，全球?qū)⒂?030萬人癡呆。

這些藥物在醫(yī)療保健中引起了高度關(guān)注。雖然有辦法治療阿爾茨海默病的癥狀，但目前還沒有明確的治療方法，這往往會影響老年人并損害人們的思考能力。

研究人員的研究結(jié)果于2023年2025月發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上，符合NTU <>戰(zhàn)略計劃的目標(biāo)之一，以應(yīng)對健康生活和老齡化的需求和挑戰(zhàn)。

破解新陳代謝難題

由南洋理工大學(xué)李光前醫(yī)學(xué)院的助理教授Anna Barron領(lǐng)導(dǎo)的研究人員的研究結(jié)果源于他們研究一種稱為易位蛋白的生物分子的功能的工作，這種生物分子存在于免疫細胞的能量產(chǎn)生部分，廣泛用于臨床研究以跟蹤炎癥。

助理教授Barron的研究小組此前已經(jīng)表明，激活這種蛋白質(zhì)的藥物可以減少大腦中有毒廢物的積聚，從而改善患有阿爾茨海默病的小鼠的狀況。但這是如何工作的尚不清楚。

該團隊通過他們對阿爾茨海默氏癥小鼠細胞的最新實驗破解了這個難題。他們的研究表明，易位蛋白對于大腦的小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生自身能量至關(guān)重要。

小膠質(zhì)細胞具有“吞噬”和去除β淀粉樣蛋白的重要功能，β淀粉樣蛋白是一種有毒蛋白質(zhì)，其在大腦中的積聚會導(dǎo)致神經(jīng)細胞受損和死亡，從而導(dǎo)致阿爾茨海默病。為了正確地完成工作并清除有毒廢物，免疫細胞需要大量能量。

研究小組表明，如果沒有易位蛋白，阿爾茨海默氏癥小鼠的小膠質(zhì)細胞存在能量問題，無法去除β淀粉樣蛋白，導(dǎo)致小鼠疾病惡化。

“我們發(fā)現(xiàn)缺乏易位蛋白的小膠質(zhì)細胞類似于在衰老和阿爾茨海默病中觀察到的受損小膠質(zhì)細胞，”助理教授Barron說。“這些受損的小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生能量效率低下，無法清理阿爾茨海默病小鼠的有毒廢物。

實驗還表明，當(dāng)易位蛋白缺失時，一種代謝糖的稱為己糖激酶-2的酶在小膠質(zhì)細胞中發(fā)揮作用以補償。這種酶促進了細胞產(chǎn)生能量的低效方式。令人驚訝的是，當(dāng)己糖激酶-2粘附在稱為線粒體的細胞的能量產(chǎn)生部分時，它被激活了。

研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)暴露于毒性更強的β淀粉樣蛋白時，己糖激酶-2也會在小膠質(zhì)細胞中被激活，就像在阿爾茨海默病中發(fā)生的那樣?？茖W(xué)家們認為，這一發(fā)現(xiàn)有助于部分解釋小膠質(zhì)細胞在阿爾茨海默病患者和人們衰老時如何失敗。

為了操縱酶在小膠質(zhì)細胞能量產(chǎn)生中的作用，NTU研究人員開發(fā)了一種光激活工具。他們的工具包括將藍光照射到己糖激酶-2酶的轉(zhuǎn)基因版本上，以“關(guān)閉”其功能之一。

當(dāng)這種情況發(fā)生時，它會阻止酶粘附在小膠質(zhì)細胞的能量產(chǎn)生部分的能力，并迫使細胞停止依賴低效的能量生產(chǎn)方法。實驗結(jié)果表明，這將他們清除β淀粉樣蛋白的能力提高了近20%。

然而，如果己糖激酶-2的粘附能力沒有被阻斷，并且其功能被簡單地滅活酶所破壞，它就無助于小膠質(zhì)細胞清除廢物。這一見解為未來的藥物靶點提供了關(guān)鍵線索。

靶向藥物開發(fā)

助理教授Barron說，她的團隊的研究結(jié)果為他們開發(fā)可以特異性作用于大腦中免疫細胞代謝以治療阿爾茨海默病的藥物提供了基礎(chǔ)。

例如，可以開發(fā)藥物來促使大腦的小膠質(zhì)細胞更有效地產(chǎn)生能量，從而清除有毒的β淀粉樣蛋白，以防止阿爾茨海默病。

這些藥物可以靶向己糖激酶-2酶，這種酶在阿爾茨海默病患者的大腦小膠質(zhì)細胞中含量很高。

研究小組預(yù)計，阿爾茨海默病的靶向藥物將比現(xiàn)在正在研究的那些藥物有所改進，這些藥物并沒有專門針對腦小膠質(zhì)細胞的代謝。

新加坡國家神經(jīng)科學(xué)研究所的高級顧問神經(jīng)學(xué)家Yeo Tianrong博士沒有參與這項研究，他說，助理教授Barron和她的團隊能夠獲得新的見解，拼湊出小膠質(zhì)細胞去除大腦中β淀粉樣蛋白所需的能量產(chǎn)生難題。

“重要的是，他們發(fā)現(xiàn)己糖激酶-2的置換導(dǎo)致能量產(chǎn)生改善，并增強了小膠質(zhì)細胞擺脫β淀粉樣蛋白的能力。這具有重要意義，因為己糖激酶-2置換的策略代表了改善小膠質(zhì)細胞去除β淀粉樣蛋白的潛在治療靶點，“Yeo博士說。

“助理教授巴倫團隊的研究強調(diào)了一種可能性，即有一天，我們可以通過重新配置其能量產(chǎn)生框架來利用小膠質(zhì)細胞的內(nèi)在能力來清除有毒的β淀粉樣蛋白，”他補充說。