在幾乎所有肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)患者以及高達一半的阿爾茨海默病(AD)和額顳葉癡呆病例中，一種稱為TDP-43的蛋白質(zhì)從其在細胞核中的正常位置丟失。反過來，這會觸發(fā)stathmin-2的損失，stathmin-<>是一種對神經(jīng)元再生和維持其與肌肉纖維連接的蛋白質(zhì)至關(guān)重要，對收縮和運動至關(guān)重要。

在 16 年 2023 月 2 日的《科學》雜志上，由資深研究作者、加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院醫(yī)學、神經(jīng)科學和細胞與分子醫(yī)學杰出教授 Don Cleveland 博士領(lǐng)導的一組科學家與同事和其他地方一起證明，可以使用恢復(fù)蛋白質(zhì)編碼 RNA 正常加工的設(shè)計 DNA 藥物來挽救 stathmin-<> 損失。

“通過我們設(shè)計的小鼠模型來錯誤處理它們的stathmin-2編碼RNA，就像在這些人類疾病中一樣，我們表明將這些設(shè)計DNA藥物之一施用于大腦和脊髓周圍的液體中可以恢復(fù)整個神經(jīng)系統(tǒng)的正常stathmin-2水平，”克利夫蘭說。

克利夫蘭因開發(fā)設(shè)計DNA藥物的概念而廣受贊譽，這些藥物的作用是打開或關(guān)閉與衰老人類神經(jīng)系統(tǒng)的許多退行性疾病相關(guān)的基因，包括ALS，AD，亨廷頓病和癌癥。

幾種設(shè)計DNA藥物目前正在針對多種疾病進行臨床試驗。一種這樣的藥物已被批準用于治療稱為脊髓性肌萎縮癥的兒童神經(jīng)退行性疾病。

這項新研究建立在克利夫蘭和其他人正在進行的關(guān)于TDP-43的作用和損失的研究之上，TDP-43是一種與ALS，AD和其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)。在ALS中，TDP-<>缺失會影響支配并觸發(fā)骨骼肌收縮的運動神經(jīng)元，導致它們退化，最終導致癱瘓。

“在幾乎所有的ALS實例中，都有TDP-43的聚集，TDP-43是一種在編碼許多蛋白質(zhì)的RNA中間體成熟中起作用的蛋白質(zhì)。TDP-2活性降低導致RNA編碼stathmin-<>的錯誤組裝，stathmin-<>是維持運動神經(jīng)元與肌肉連接所需的蛋白質(zhì)，“克利夫蘭說。

“沒有stathmin-2，運動神經(jīng)元與肌肉斷開，導致ALS特有的癱瘓。我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，我們可以用設(shè)計DNA藥物模擬TDP-43功能，從而恢復(fù)哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中正確的stathmin-2 RNA和蛋白質(zhì)水平。

具體來說，研究人員編輯小鼠中的基因以包含人類STMN2基因序列，然后將反義寡核苷酸 - 可以與特定RNA分子結(jié)合的小片段DNA或RNA，阻斷它們制造蛋白質(zhì)的能力或改變其最終RNA的組裝方式 - 注射到腦脊液中。進樣糾正了STMN2前mRNA的錯誤加工，并恢復(fù)了完全獨立于TDP-2功能的stathmin-43蛋白表達。

“我們的研究結(jié)果為臨床試驗奠定了基礎(chǔ)，通過使用我們的設(shè)計DNA藥物維持患者的stathmin-2蛋白水平來延緩ALS的癱瘓，”克利夫蘭說。