由基礎科學研究所(IBS)基因組完整性中心(CGI)的Kei-ichi Takata博士領導的一組科學家發(fā)現(xiàn)了一種新型的DNA修復機制，癌細胞利用這種機制從下一代癌癥放射治療中恢復。

電離輻射(IR)療法經常用于治療癌癥，并被認為通過誘導DNA斷裂來破壞癌細胞。最新一代的放射治療利用粒子加速器產生的輻射，粒子加速器由帶電重粒子(如碳離子)組成。粒子加速器將碳離子加速到光速的70%左右，與癌細胞的DNA碰撞并破壞。

這些離子具有高線性能量轉移(LET)，并在短時間內釋放大部分能量，稱為布拉格峰。下一代癌癥放射療法通過將布拉格峰聚焦在腫瘤上來工作，與常用的低LET輻射(如伽馬射線或X射線)相比，其額外的好處是最大限度地減少對周圍正常組織的損害。

目前世界上只有少數醫(yī)療機構有能力提供這種下一代放射治療，盡管希望將來會部署更多。

重離子轟擊(高LET輻射)產生的DNA損傷比傳統(tǒng)放射治療(低LET輻射)誘導的DNA損傷更“復雜”。前者攜帶額外的DNA損傷，如雙鏈斷裂(DSB)位點附近的apurinic/apyrimidin(AP)位點和胸腺嘧啶二醇(Tg)，這比普通DNA損傷更難修復。因此，先進療法每單位劑量的細胞毒性高于低LET輻射。

這使得下一代放射治療成為對抗癌細胞的有力武器。然而，尚未充分研究這些高LET誘導的病變如何在哺乳動物細胞中處理，因為重離子轟擊引起的DNA損傷是自然界中很少發(fā)生的過程(例如，在外層空間的可能性更高)。弄清楚復雜的DSB修復機制是一個有吸引力的研究興趣，因為阻斷癌細胞的修復機制可以使新的放射療法變得更加有效。

為了進行研究，IBS團隊訪問了日本的QST醫(yī)院，使用名為HIMAC(千葉重離子醫(yī)療加速器)的同步加速器，該加速器具有產生高LET輻射的能力。延世大學已經安裝了類似的同步加速器，另一個計劃于2027年在Kijang的首爾國立大學醫(yī)院安裝。高田博士的研究團隊打算幫助在韓國建立一個利用這些同步加速器的基礎研究計劃，以改善癌癥患者的重粒子線治療。

高田博士的研究小組發(fā)現(xiàn)，DNA聚合酶θ(POLQ)是修復復雜DSB時的重要因素，例如由重離子轟擊引起的DSB。POLQ是一種獨特的DNA聚合酶，能夠執(zhí)行微同源介導的末端連接以及跨非堿性(AP)位點和胸腺嘧啶二醇(Tg)的跨病變合成(TLS)。這種TLS活性被發(fā)現(xiàn)是允許復雜DSB修復的生物學重要因素。

聯(lián)合第一作者之一Sung Yubin解釋說：“我們提供了證據表明POLQ的TLS活性在修復hiLET-DSB中起著關鍵作用。我們發(fā)現(xiàn)POLQ有效地退火和擴展模擬復雜DSB的基材。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，阻止癌細胞中POLQ的表達大大增加了它們對新放射治療的脆弱性。

“我們證明，在用高LET輻射治療后，POLQ的遺傳破壞導致染色單體斷裂的增加和細胞敏感性的增強，”另一位聯(lián)合第一作者Yi Geunil先生解釋說。

研究小組使用生化技術和熒光共振能量轉移(FRET)發(fā)現(xiàn)POLQ蛋白可以有效地修復模仿復雜DSB的合成DNA分子。這意味著POLQ可以成為一種可能的新藥靶點，以增加癌細胞對復雜輻射損傷的脆弱性。

用于監(jiān)測POLQ介導的退火和DNA延伸的單分子FRET測定系統(tǒng)是與UNIST的Kim Hajin教授和Kim Chanwoo先生合作開發(fā)的。IBS-CGI的Ra Jae Sun女士分析了高LET輻射引起的染色單體斷裂。QST的Fujimori Akira教授和Hirakawa Hirokazu先生以及科羅拉多州立大學的Kato Takamitsu教授幫助進行了HIMAC的實驗。

高田教授指出：“我們很自豪地宣布我們的論文發(fā)表，這只有通過所有相關人員的偉大團隊合作才有可能。我們的研究結果為哺乳動物細胞中hiLET-DSB如何修復的機制提供了新的見解，并進一步表明POLQ的抑制可能會增強重粒子線治療的療效。