酪氨酸激酶抑制劑是一種靶向癌癥藥物，可以攻擊特定類型的癌細(xì)胞并防止它們繁殖。雖然這些被稱為TKI的抑制劑在對抗某些癌癥方面非常有用，但它們也會引起嚴(yán)重的炎癥副作用，限制它們的使用。一個日本研究小組發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致這種炎癥的潛在機(jī)制。

“這項研究揭示了TKI引起炎癥的潛在機(jī)制，因此提供了克服炎癥副作用所必需的分子基礎(chǔ)，”東北大學(xué)藥學(xué)研究生院健康化學(xué)實驗室教授Atsushi Matsuzawa說。

該團(tuán)隊的研究結(jié)果發(fā)表在《免疫學(xué)雜志》上。

這些TKI是必不可少的抗癌藥物。然而，TKI的使用經(jīng)常引發(fā)體內(nèi)炎癥，例如肺部疾病間質(zhì)性肺炎。從他們早期的研究中，研究小組了解到一種名為吉非替尼(GF)的代表性TKI會引起肺部炎癥。GF是一種有用的癌癥藥物，用于治療某些乳腺癌，肺癌和其他癌癥。它通過靶向表皮生長因子受體起作用。

當(dāng)GF用于治療癌癥時，它也可以通過NLRP3炎癥小體引起患者肺部炎癥。NLRP3炎癥小體是人體免疫系統(tǒng)的一部分，在先天免疫中起著重要作用。但是當(dāng)NLRP3炎癥小體被不當(dāng)激活時，它會導(dǎo)致多種炎癥性疾病的發(fā)展。

到目前為止，科學(xué)家們還沒有完全理解為什么NLRP3炎癥小體被激活，但證據(jù)似乎指向線粒體功能障礙。當(dāng)線粒體健康時，它們像電池一樣工作，在身體的細(xì)胞中產(chǎn)生能量。當(dāng)線粒體由于疾病而不能正常工作時，就會發(fā)生線粒體功能障礙。

在他們早期的研究中，研究小組了解到GF通過線粒體損傷激活NLRP3炎癥小體，導(dǎo)致患者間質(zhì)性肺炎。然而，他們不了解GF如何啟動線粒體損傷，以及其他TKI是否也共享這種機(jī)制。

為了進(jìn)行他們的研究，研究小組研究了酪氨酸激酶，這些酶在許多細(xì)胞功能中充當(dāng)一種“開”和“關(guān)”開關(guān)。他們專門研究了Src家族激酶，稱為SFK。SFK是調(diào)節(jié)許多細(xì)胞過程的非受體酪氨酸激酶。人類基因組中有11種類型的SFK。

其中一些SFK在線粒體中，它們在線粒體的功能中起著至關(guān)重要的作用。研究小組發(fā)現(xiàn)，他們測試的所有TKI都抑制線粒體中SKF的激酶活性，線粒體是NLRP3炎癥小體的原因。

該團(tuán)隊對他們測試的TKI的全面分析表明，這些TKI是強(qiáng)大的激動劑。此外，研究小組觀察到可能導(dǎo)致副作用的脫靶活動。“作為一個重要的發(fā)現(xiàn)，我們測試的所有TKI對線粒體SFK具有共同的脫靶活性。因此，阻止TKI進(jìn)入線粒體是預(yù)防炎癥的好方法，“松澤說。

他們還指出，其他不影響線粒體SFK活性的TKI可以克服基于炎癥的副作用。作為另一種方法，當(dāng)開發(fā)NLRP3炎癥小體的有效抑制劑時，與NLRP3抑制劑同時施用TKI可以抵消副作用。該團(tuán)隊的結(jié)果提供了對NLRP3炎癥小體和SFK的生物學(xué)和臨床意義的見解。

展望未來，該團(tuán)隊的下一步是提出一種新方法，以避免TKI的炎癥性副作用。他們希望引領(lǐng)開發(fā)不會引發(fā)炎癥的新TKI。