近年來，針對該疾病特定分子驅(qū)動因素的創(chuàng)新癌癥藥物已被接受為許多類型癌癥的首選治療方法。但是，盡管取得了重大進(jìn)展，但對于腫瘤與其體內(nèi)周圍環(huán)境之間的復(fù)雜相互作用如何影響癌癥進(jìn)展，仍然缺乏了解。這個問題已成為使新療法對更多人有效的眾所周知的障礙。

喬治亞理工學(xué)院和埃默里大學(xué)喬治·W·伍德拉夫機(jī)械工程學(xué)院和華萊士·H·庫爾特生物醫(yī)學(xué)工程系教授安庫爾·辛格(Ankur Singh)領(lǐng)導(dǎo)了一個國際研究團(tuán)隊(duì)，為靶向癌癥治療開發(fā)了一個有希望的突破。

該團(tuán)隊(duì)對合成腫瘤模型進(jìn)行了生物工程改造，以了解并證明腫瘤微環(huán)境如何影響特定類型淋巴瘤的靶向治療的有效性，稱為活化B細(xì)胞樣彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。他們的合成腫瘤模型可能會改變設(shè)計(jì)和測試個性化癌癥療法的游戲規(guī)則。該研究論文以來自美國和世界各地機(jī)構(gòu)的跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)為特色，發(fā)表在《自然材料》雜志上。

尖端腫瘤模型

針對該疾病特定分子信號的ABC-DLBCL的最新治療方法正在臨床試驗(yàn)中。但是，雖然這些治療方法在實(shí)驗(yàn)室測試(體外環(huán)境)和小鼠(體內(nèi))中被證明是有效的，但它們在人類中被證明效果較差，超過60%的患者沒有反應(yīng)。

“我們想了解微環(huán)境中發(fā)生的特定變化如何使淋巴瘤腫瘤在患者給藥時對這些藥物沒有反應(yīng)，”Singh說。“最終目標(biāo)是建立一個代表腫瘤并且可以在體外生長的患者衍生組織模型，以便真正了解控制腫瘤行為的因素和條件。

為了準(zhǔn)確測試新療法，模型腫瘤微環(huán)境應(yīng)密切模擬活腫瘤中發(fā)生的細(xì)微相互作用。但要了解這些情況，研究人員需要真實(shí)的患者數(shù)據(jù)。

研究人員檢查了1，100多個ABC-DLCBCL淋巴瘤患者樣本，以了解其腫瘤的分子譜。對于每個樣本，他們使用RNA測序和成像來確定腫瘤組織的組成，硬度和機(jī)械特性，以及在腫瘤如何生長和對治療作出反應(yīng)的其他因素中起作用。

結(jié)合他們從患者數(shù)據(jù)中學(xué)到的知識，研究人員設(shè)計(jì)了一個基于合成水凝膠的淋巴瘤腫瘤微環(huán)境模型。他們對模型進(jìn)行了生物工程改造，使其具有在樣品微環(huán)境中看到的特定質(zhì)量和特征。具體來說，通過用細(xì)胞結(jié)合粘附肽修飾水凝膠并呈現(xiàn)免疫學(xué)信號，他們能夠重現(xiàn)活腫瘤微環(huán)境中存在的復(fù)雜生物、化學(xué)和物理特征，包括蛋白質(zhì)信號、腫瘤硬度等?？啥ㄖ频乃z被證明支持從患者獲得的腫瘤樣本，這種現(xiàn)象以前尚未在淋巴瘤中得到證實(shí)。

聯(lián)合治療

研究小組通過測試腫瘤對目前在人體試驗(yàn)中稱為粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤易位蛋白1(MALT1抑制劑)的新型抑制劑藥物的反應(yīng)來說明其模型的可行性。

研究人員觀察到，當(dāng)接受MALT1治療時，與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的幾種腫瘤微環(huán)境因素 - 包括T細(xì)胞信號CD40配體，膠原樣細(xì)胞外基質(zhì)和組織僵硬水平 - 都賦予腫瘤權(quán)力，幫助癌細(xì)胞抵抗新抑制劑的反應(yīng)即使在高劑量下。

然后，研究人員尋求一種方法來克服抑制腫瘤反應(yīng)，通過結(jié)合同時抑制同一腫瘤細(xì)胞中多種異常致癌途徑的療法。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們使用MALT1和另一種抑制劑同時靶向多個途徑時，他們能夠促進(jìn)細(xì)胞中更多的腫瘤死亡。

其中一個主要挑戰(zhàn)是腫瘤可以參與細(xì)胞中的多種途徑，以繼續(xù)推動腫瘤細(xì)胞的存活。然而，聯(lián)合治療是如此強(qiáng)大，以至于即使存在支持腫瘤存活的腫瘤微環(huán)境因素，它們?nèi)匀豢梢酝ㄟ^聯(lián)合療法來克服。

為了驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的合成組織的結(jié)果，研究人員隨后將實(shí)際的患者腫瘤植入免疫功能低下的小鼠模型中，以確定患者腫瘤對新療法的反應(yīng)。

“我們生活在一個我們可以基于體外治療聲稱很多的世界，但顯而易見的問題總是體內(nèi)會發(fā)生什么，”辛格說。“令人驚訝的是，我們在合成模型中預(yù)測了這個確切的結(jié)果。

前進(jìn)

研究人員的工作闡明了惡性ABC-DLCBL腫瘤與其動態(tài)周圍環(huán)境之間的復(fù)雜關(guān)系，同時強(qiáng)調(diào)了在創(chuàng)建結(jié)合療法的治療方法時考慮腫瘤微環(huán)境的至關(guān)重要性。

該團(tuán)隊(duì)的工作將幫助臨床醫(yī)生優(yōu)先考慮某些療法的臨床試驗(yàn)，并使科學(xué)家能夠創(chuàng)建更合理的治療組合，從而提高患者對治療的反應(yīng)率。這與淋巴瘤個性化治療的潛力尤其相關(guān)，因?yàn)榛加邢嗤┌Y的兩個人可能受益于不同的治療組合和劑量。

用于創(chuàng)建腫瘤模型的大部分患者樣本是由埃默里大學(xué)通過與該研究的作者之一腫瘤學(xué)家Jean Koff合作提供的。

“從臨床醫(yī)生的角度來看，這項(xiàng)工作非常令人興奮，因?yàn)樗f明了大型基因組數(shù)據(jù)集的發(fā)現(xiàn)如何轉(zhuǎn)化為淋巴瘤治療策略的開發(fā)，”Koff說。“Singh的尖端類器官技術(shù)使我們能夠探索腫瘤微環(huán)境中患者特異性變化如何影響對治療劑的反應(yīng)，從而有助于實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的承諾。

該項(xiàng)目進(jìn)一步啟動了佐治亞理工學(xué)院和埃默里大學(xué)團(tuán)隊(duì)之間的新伙伴關(guān)系，并加強(qiáng)了與康奈爾醫(yī)學(xué)院的現(xiàn)有合作。這些團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)合作，研究可能針對改善淋巴瘤患者治療結(jié)果的分子途徑。

這項(xiàng)研究是在藥物測試領(lǐng)域的一個重要時刻進(jìn)行的。FDA已經(jīng)開始鼓勵藥物動物試驗(yàn)的替代品。辛格強(qiáng)大的合成模型忠實(shí)地模仿了真實(shí)的腫瘤環(huán)境，很可能成為其他癌癥研究人員進(jìn)行體外藥物測試的榜樣。