哈佛醫(yī)學(xué)院結(jié)構(gòu)生物學(xué)家吳浩實驗室的研究人員破譯了一種分子復(fù)合物的逐步組裝，這種復(fù)合物對抵抗感染至關(guān)重要，但也可能導(dǎo)致無數(shù)涉及炎癥的疾病，從痛風(fēng)到阿爾茨海默氏癥再到嚴(yán)重的 COVID-19 的細(xì)胞因子風(fēng)暴。

發(fā)表在《自然》雜志上的研究結(jié)果為研究人員開發(fā)調(diào)節(jié)復(fù)合物形成和活性的藥物開辟了一條道路，以治療或預(yù)防與其相關(guān)的疾病。

當(dāng)病毒或細(xì)菌進(jìn)入人體時，白細(xì)胞內(nèi)的NLRP3分子(稱為巨噬細(xì)胞)檢測到入侵者引起的細(xì)胞損傷并立即發(fā)揮作用。

然后，這些分子以某種方式與其他蛋白質(zhì)連接形成炎癥小體：盤狀結(jié)構(gòu)發(fā)出警報，讓免疫系統(tǒng)攻擊并告訴受感染或以其他方式受損的細(xì)胞自毀。

經(jīng)過多年的艱苦工作，Wu的小組在2019年揭示了NLRP3的非活性形式的精確分子結(jié)構(gòu)，并預(yù)測了導(dǎo)致炎癥小體組裝的步驟?，F(xiàn)在，研究小組已經(jīng)通過詳細(xì)說明NLRP3如何轉(zhuǎn)變?yōu)槠浠钚孕问讲⒕_揭示這些分子中的10個如何連接在一起并招募其他蛋白質(zhì)形成炎癥小體來完成圖片。

“這是在我之前許多代實驗室成員所從事的一個項目的令人興奮的高潮，”該研究的第一作者，吳實驗室生物化學(xué)和分子藥理學(xué)研究員Le Xiao說。

這一成就是通過冷凍電子顯微鏡實現(xiàn)的。近原子分辨率的3D圖像代表了第一次有人看到炎癥小體處于活躍狀態(tài)。

這些發(fā)現(xiàn)對于闡明健康的免疫反應(yīng)和理解情節(jié)如何在一系列炎癥性疾病中發(fā)生險惡轉(zhuǎn)折非常重要。

由于突變或其他因素，NLRP3可能反應(yīng)過度并形成炎癥小體，而不是對有害入侵者的反應(yīng)，而是對體內(nèi)天然存在的物質(zhì) - 動脈斑塊，尿酸晶體，甚至健康組織。這可以驅(qū)動自身免疫性疾病;導(dǎo)致心血管疾病、2 型糖尿病、痛風(fēng)和最嚴(yán)重的非酒精性脂肪性肝病的慢性炎癥;以及與阿爾茨海默氏癥和帕金森病等疾病相關(guān)的神經(jīng)炎癥。

NLRP3有時在炎癥小體完成工作后無法失活。這可能導(dǎo)致危及生命的疾病，例如細(xì)胞因子風(fēng)暴(例如，在一些嚴(yán)重的 COVID-19 病例中出現(xiàn)的免疫細(xì)胞過度激活)和敗血癥，這是一種對感染的失控全身反應(yīng)。

相反，一些癌癥會干擾NLRP3形成炎癥小體的能力，從而使異常細(xì)胞持續(xù)存在和分裂。

由于所有這些原因，研究人員多年來一直在努力識別和開發(fā)作用于NLRP3，炎癥小體的其他成分或由炎癥小體激活的分子的藥物。吳氏小組的發(fā)現(xiàn)提供了重要的新見解。

“NLRP3是藥物開發(fā)中最熱門的目標(biāo)之一，了解炎癥小體形式如何向我們展示了新的干預(yù)方法，”資深作者，HMS布拉瓦特尼克研究所生物化學(xué)和分子藥理學(xué)教授Wu說。

“我們希望我們研究中的見解將為預(yù)防疾病和拯救生命提供新的途徑，”肖說。

Wu還是波士頓兒童醫(yī)院HMS Asa和Patricia Springer結(jié)構(gòu)生物學(xué)教授。Venkat Giri Magupalli，前Wu實驗室，是該論文的合著者。