了解癌癥如何發(fā)展對于設(shè)計(jì)有效的個(gè)性化癌癥療法至關(guān)重要。研究人員多年來一直知道，癌癥始于某些類型基因的突變。這些類型的癌癥基因之一是所謂的“腫瘤抑制因子”。當(dāng)功能正常時(shí)，腫瘤抑制基因可以阻止惡性細(xì)胞經(jīng)歷不受控制的細(xì)胞增殖，并啟動(dòng)稱為細(xì)胞凋亡的細(xì)胞消除過程，細(xì)胞死亡的一種形式。

腫瘤抑制基因的突變會(huì)導(dǎo)致這些基因失去功能，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)展。

在最近發(fā)表在Cell Reports上的一項(xiàng)研究中，科羅拉多大學(xué)安舒茨醫(yī)學(xué)院的研究人員描述了一種新型蛋白質(zhì)的發(fā)現(xiàn)和表征，該蛋白質(zhì)涉及抑制不同類型腫瘤的機(jī)制。

稱為TP53的腫瘤抑制基因有效地限制了人體中許多不同腫瘤類型的發(fā)展和生長，它是人類癌癥中最常見的突變腫瘤抑制基因。該基因編碼一種稱為p53的蛋白質(zhì)，它既是細(xì)胞增殖的有效抑制劑，也是細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)劑。

根據(jù)科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)助理研究教授，該論文的作者之一Zdenek Andrysik博士的說法，“在超過一半的癌癥病例中，TP53沒有突變，而是處于休眠狀態(tài)。因此，許多研究工作都致力于開發(fā)可以重新激活這種潛在形式的p53用于癌癥治療的藥物。

“然而，大多數(shù)癌癥對這些藥物激活p53的反應(yīng)，并短暫阻斷細(xì)胞增殖。對這些藥物的更好反應(yīng)是通過細(xì)胞凋亡消除癌細(xì)胞。因此，對我們來說，了解有效的p53靶向癌癥治療還需要哪些其他因素至關(guān)重要。

為了解決這一知識差距，Maria Szwarc博士和Anna Guarnieri博士，藥理學(xué)系前博士后研究員和該論文的共同主要作者，采用了多學(xué)科實(shí)驗(yàn)方法，包括使用CRISPR技術(shù)的基因篩選，逐個(gè)破壞人類基因組中的所有基因，并確定完全p53激活所需的基因。

結(jié)果，篩選確定了名為FAM193A的蛋白質(zhì)，對此知之甚少，是p53活性的有效且廣泛的正調(diào)節(jié)因子。

“我們的后續(xù)研究表明，F(xiàn)AM193A是穩(wěn)定p53蛋白及其功能所必需的，”Szwarc博士解釋說。

“結(jié)果表明，F(xiàn)AM193A干擾通常抑制p53功能的細(xì)胞因子，即MDM2和MDM4蛋白，這些蛋白質(zhì)通常在癌癥中過度活躍。我們發(fā)現(xiàn)FAM193A可以拮抗MDM4蛋白，從而釋放p53阻止癌細(xì)胞增殖和存活的能力。與這些發(fā)現(xiàn)一致，我們記錄了在某些腫瘤類型中發(fā)現(xiàn)的高水平FAM193A與癌癥患者更好的預(yù)后有關(guān)。

Joaquin Espinosa博士，科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教授，Linda Crnic唐氏綜合癥研究所所長，研究小組負(fù)責(zé)人指出，“當(dāng)我們在基因篩選中將其確定為p193的伴侶時(shí)，關(guān)于FAM53A功能的信息很少，如果有的話。

“然而，對數(shù)百種癌細(xì)胞類型和人類腫瘤的大規(guī)模數(shù)據(jù)集的高級計(jì)算分析揭示了p53和FAM193A之間的明確功能聯(lián)系。這些發(fā)現(xiàn)使我們離有效的基于p53的癌癥療法更近了一步，應(yīng)該考慮FAM193A。未來的研究將旨在找到增強(qiáng)這些伙伴因素活性的方法，以有效抑制腫瘤。