我們都知道，強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)是一個(gè)明確的優(yōu)勢(shì)。然而，有時(shí)，免疫系統(tǒng)會(huì)出錯(cuò)并攻擊身體。這種自身免疫是各種疾病的原因，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、1 型糖尿病和乳糜瀉。為了對(duì)抗這些疾病，確定其發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。

在發(fā)表在《科學(xué)免疫學(xué)》上的一項(xiàng)研究中，大阪大學(xué)的研究人員通過鑒定一種促進(jìn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的蛋白質(zhì)復(fù)合物來解決這一知識(shí)差距。該復(fù)合物包括兩種蛋白質(zhì)，分別稱為COMMD3和COMMD8。研究小組還發(fā)現(xiàn)，celastrol是一種俗稱“雷神藤”的藥用植物根部的提取物，是COMMD3 / 8復(fù)合物的有效抑制劑。

“我們之前已經(jīng)證明COMMD3 / 8復(fù)合物增強(qiáng)體液免疫反應(yīng)，但其在自身免疫性疾病中的作用尚不清楚，”資深作者Kazuhiro Suzuki說。該團(tuán)隊(duì)生成了一個(gè)小鼠模型，其中可以關(guān)閉COMMD3的表達(dá)式。

“刪除COMMD3會(huì)導(dǎo)致COMMD8的降解，從而導(dǎo)致COMMD3 / 8復(fù)合物的消失，”該研究的第一作者Taiichiro Shirai解釋說。COMMD3/8復(fù)合物的缺失導(dǎo)致體液免疫反應(yīng)受損。“產(chǎn)生抗體的細(xì)胞數(shù)量減少，表明COMMD3 / 8復(fù)合物在自身免疫反應(yīng)中具有重要作用，”Shirai說。

然后，研究人員使用了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的小鼠模型。一旦小鼠出現(xiàn)第一個(gè)癥狀，他們就會(huì)抑制COMMD3表達(dá)。通過這樣做，疾病的進(jìn)展停止了，表明COMMD3 / 8復(fù)合物促進(jìn)了自身免疫反應(yīng)。

“一旦我們確定了復(fù)合物在自身免疫中的重要性，我們就著手確定一種可能干擾復(fù)合物形成的化合物，”Kazuhiro Suzuki解釋說。“我們的化學(xué)篩選確定塞拉多爾是COMMD3 / 8復(fù)合物最有效的抑制劑。

Celastrol是一種來自Tripterygium wilfordii的活性化合物，Tripterygium wilfordii是一種已知具有抗炎特性的草藥，盡管其作用機(jī)制尚未完全解釋。研究表明，塞拉地醇與COMMD3共價(jià)結(jié)合并阻止COMMD3 / 8復(fù)合物的形成，從而損害抗體反應(yīng)并阻斷小鼠模型中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。

由于COMMD3 / 8復(fù)合物是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制和一般自身免疫進(jìn)展的核心，因此它是自身免疫性疾病的有希望的治療靶點(diǎn)，并且celastrol是開發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他自身免疫性疾病的治療的特別令人興奮的先導(dǎo)物。