一種用于分析腫瘤樣本DNA序列的先進軟件工具在威爾康奈爾醫(yī)學研究人員領(lǐng)導的一項研究中發(fā)現(xiàn)了可能的新癌癥驅(qū)動基因。

在這項發(fā)表在Nature Communications上的研究中，研究人員設(shè)計了CSVDriver軟件，以繪制和分析腫瘤DNA數(shù)據(jù)集中稱為結(jié)構(gòu)變異(SV)的大型突變的位置。然后，他們將該工具應(yīng)用于來自2種癌癥類型的382，32個基因組的數(shù)據(jù)集，分別分析來自不同器官系統(tǒng)的癌癥基因組。

結(jié)果證實了47個基因可能的癌癥驅(qū)動作用，首次初步將其中一些基因與某些癌癥類型聯(lián)系起來，并指出其他26個基因可能是癌癥驅(qū)動因素，即使它們以前從未與癌癥聯(lián)系起來。

“我們的研究結(jié)果表明，CSVDriver可能對癌癥研究界廣泛有用，為癌癥發(fā)展以及潛在的新靶點提供新的見解，”高級研究作者Ekta Khurana說，他是生理學和生物物理學副教授，也是威爾康奈爾醫(yī)學院邁耶癌癥中心癌癥遺傳學和表觀遺傳學項目的聯(lián)合負責人。

該研究的第一作者是Alexander Martinez-Fundichely，他是威爾康奈爾醫(yī)學院的生理學和生物物理學講師，也是Khurana實驗室的成員。

當DNA突變發(fā)生在單個細胞中并有效地消除或推翻細胞分裂的通常剎車時，癌癥通常起源于并朝著更大的惡性腫瘤發(fā)展。在過去的幾十年里，癌癥生物學家已經(jīng)對數(shù)百種這些癌癥驅(qū)動突變進行了編目，其中許多現(xiàn)在是藥物治療的目標。然而，癌癥驅(qū)動突變的發(fā)現(xiàn)遠未完成。

癌細胞中的絕大多數(shù)突變都不是驅(qū)動突變。它們是所謂的乘客或背景突變，不會增強腫瘤的生長或存活。這些乘客突變分布在整個基因組中，在所有“背景噪音”中區(qū)分駕駛員突變可能具有挑戰(zhàn)性。研究人員在從乘客身上篩選最簡單的DNA突變，即點突變，也稱為單核苷酸變異，取得了相當大的進展。但他們在SVs方面進展較少，SVs是更大，更復雜的突變，包括有時冗長的DNA片段的缺失和額外拷貝。

在這項新研究中，研究人員開發(fā)了CSVDriver來分析癌癥基因組中的SV數(shù)據(jù)集，以發(fā)現(xiàn)可能的癌癥驅(qū)動因素。

“這里的總體想法是模擬我們期望給定癌癥類型的背景突變的分布，然后確定作為候選驅(qū)動位置，在大部分患者中發(fā)生突變的頻率高于預(yù)期，”Martinez-Fundichely說。

CSVDriver代表了該領(lǐng)域先前努力的進步，因為它以一種解釋可能影響該背景的組織特異性因素的方式模擬預(yù)期的SV背景，例如DNA的3D折疊。

總的來說，該分析確定了53個蛋白質(zhì)編碼基因，編碼調(diào)節(jié)RNA的三個DNA片段以及24個被稱為“增強子”的位點，因為它們吸引轉(zhuǎn)錄因子蛋白，可以提高其他基因的活性。這些嫌疑人中的許多人已經(jīng)知道是先前研究中的癌癥驅(qū)動因素，因此，從這個意義上講，結(jié)果驗證了該算法。

然而，CSVDriver也證明了其作為發(fā)現(xiàn)工具的價值，通過發(fā)現(xiàn)一些已知的癌癥相關(guān)基因作為以前沒有聯(lián)系的癌癥的可能驅(qū)動因素，例如食道癌中的DMD基因和卵巢癌中的NF1。此外，研究結(jié)果還強調(diào)了26個以前與癌癥無關(guān)的基因可能是癌癥驅(qū)動因素。

“這些結(jié)果可以跟進進一步的濕實驗室和動物模型研究，以探索這些基因突變的影響，這反過來可能導致針對這些突變的新癌癥治療方法的開發(fā)，”Khurana說，他也是威爾康奈爾醫(yī)學的世界量化基金會研究學者。

研究中分析的大多數(shù)基因組來自原發(fā)性癌癥。盡管如此，Khurana和Martinez-Fundichely及其同事現(xiàn)在計劃使用CSVDriver來發(fā)現(xiàn)晚期轉(zhuǎn)移性癌癥的驅(qū)動因素，這些癌癥帶來最糟糕的預(yù)后并且?guī)缀鯖]有有效的治療方法。