丙型肝炎和乙型肝炎病毒都會(huì)攻擊肝臟，最終導(dǎo)致致命的肝硬化或癌癥。但是，雖然抗病毒藥物可以治愈95%的HCV感染，但其表親HBV長期以來一直沒有有效的治療方法。因此，每年有近1萬人死于乙肝病毒。

現(xiàn)在，洛克菲勒的查爾斯·賴斯(Charles M. Rice)實(shí)驗(yàn)室的研究人員因開創(chuàng)生長和研究HCV的新方法而分享了2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，他已經(jīng)開發(fā)出一種在實(shí)驗(yàn)室中研究HBV的方法，該方法避開了病毒的典型復(fù)制過程，可以更清晰地了解其生命周期關(guān)鍵部分的行為和特征。長期以來，這種觀點(diǎn)一直被掩蓋，阻止研究人員改進(jìn)藥物治療，更不用說找到治療方法了。

正如萊斯實(shí)驗(yàn)室對(duì)HCV的研究暴露了該病毒的弱點(diǎn)一樣，希望這種新方法可以對(duì)HBV做同樣的事情。

“研究整個(gè)病毒生命周期很重要，因?yàn)槊恳徊綄?duì)于病毒如何傳播和感染新細(xì)胞都很重要，”萊斯病毒學(xué)和傳染病實(shí)驗(yàn)室的研究助理Bill Schneider說，他是《科學(xué)進(jìn)展》上一篇論文的合著者。“這些步驟中的任何一個(gè)都可能被利用來獲取漏洞。

出了名的難學(xué)

盡管與肝臟有共同的親和力，但HBV和HCV是完全不同的。它們來自不同的家庭，具有不同的遺傳組成 - HBV是一種DNA病毒，而HCV是一種RNA病毒 - HBV的大小僅為HCV的三分之一左右，具有獨(dú)特的遺傳結(jié)構(gòu)，這使得研究更具挑戰(zhàn)性。

但它們確實(shí)有一些共同的特點(diǎn)。它們都很容易傳播，一旦感染扎根就很難動(dòng)搖。約有296.<>億人患有慢性HBV感染，這種感染通常無癥狀，直到肝病進(jìn)展到基本上無法治療為止。

與HCV不同，目前的HBV療法可引起無法忍受的副作用或影響有限，導(dǎo)致終身藥物治療。雖然有一種有效的疫苗可以阻止新的HBV感染，但它對(duì)現(xiàn)有的疫苗無能為力。

由于幾個(gè)原因，進(jìn)展緩慢。一是眾所周知，HBV很難在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)。“目前尚不清楚原因，因?yàn)樗谧匀唤缰惺且环N非常有效的病毒，”施耐德說。HBV及其近親的起源可追溯到400億年前，能夠感染各種動(dòng)物。

另一個(gè)是實(shí)驗(yàn)室中常用的HBV研究方法受到HBV DNA和質(zhì)粒背景噪聲的困擾。結(jié)果是大量的遺傳模糊性，使得很難清楚地看到病毒的特性。“來自質(zhì)粒的噪音如此之大，以至于很難區(qū)分由復(fù)制病毒而不是質(zhì)粒制成的東西，”第一作者，Rice實(shí)驗(yàn)室的研究助理Yingpu Yu說。“這就像把點(diǎn)燃的蠟燭扔進(jìn)篝火里，然后試圖研究蠟燭的火焰。

科學(xué)家們已經(jīng)嘗試了解決這個(gè)問題的變通方法，但賴斯想到了一個(gè)成功的想法：在這個(gè)過程的后期使用RNA激發(fā)病毒的生命周期，這可能會(huì)讓他們避免所有的DNA噪音。

在通往潛在治愈之路上

像其他病毒一樣，HBV劫持細(xì)胞的分子機(jī)器以進(jìn)行繁殖，但其過程有點(diǎn)不尋常。一旦進(jìn)入細(xì)胞核，它使用該機(jī)制首先將其DNA轉(zhuǎn)錄為RNA，然后將其轉(zhuǎn)化為稱為共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)的新病毒基因組。正是這些cccDNA基因組非常難以擺脫。

如果他們能夠在HBV產(chǎn)生cccDNA之前開始HBV的生命周期，這可能會(huì)讓他們對(duì)HBV成為肝臟慢性破壞性租戶的能力的核心過程有一個(gè)暢通無阻的看法。

由于HBV的體積很小，它在復(fù)制過程中涉及的RNA轉(zhuǎn)錄物很少。其中一個(gè)被證明是關(guān)鍵：前基因組RNA。先前的研究表明，pgRNA能夠在感染鴨子的HBV親屬中誘導(dǎo)復(fù)制。他們想知道他們是否可以用它來激發(fā)人類HBV的復(fù)制周期。

成功了。首先通過培養(yǎng)細(xì)胞，然后在小鼠模型中，他們能夠使用其RNA啟動(dòng)病毒cccDNA的生產(chǎn)，從而沉默背景噪音。

當(dāng)他們繼續(xù)利用這一策略時(shí)，他們使用了一種稱為深度突變掃描的計(jì)算方法來尋找賦予抗病毒藥物抗性的HBV突變。Yu說，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種，其中一些已經(jīng)在感染患者中檢測到，但從未在故意培養(yǎng)的細(xì)胞培養(yǎng)物中檢測到。

新平臺(tái)具有巨大的潛力，可以在開發(fā)新療法或治愈HBV方面發(fā)揮作用 - 就像Rice的方法對(duì)HCV所做的那樣。盡管如此，還需要更多的研究。

“任何可以影響生命周期并阻止這種病毒復(fù)制和傳播到新細(xì)胞的地方都可能是新藥的潛在目標(biāo)，”施耐德說。“目前還不清楚正確的療法組合會(huì)是什么樣子。我們目前所知道的是，我們擁有的那些人沒有完成這項(xiàng)工作。