費(fèi)城兒童醫(yī)院(CHOP)和普林斯頓大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種與神經(jīng)發(fā)育差異相關(guān)的新型遺傳疾病。這一發(fā)現(xiàn)在來(lái)自世界各地的21個(gè)家庭中發(fā)現(xiàn)了這種疾病。研究“MAP4K4蛋白功能的廢除導(dǎo)致人類和斑馬魚先天性異常”發(fā)表在今天(26月<>日)的《科學(xué)進(jìn)展》上。

尚未命名的疾病是MAP4K4基因中一系列罕見變異的結(jié)果，該基因參與許多信號(hào)通路，包括正常細(xì)胞生長(zhǎng)的RAS通路，并且正在研究作為多種疾病的可藥物靶標(biāo)。

研究人員記錄了幾名患有顱面和神經(jīng)發(fā)育問(wèn)題的患者，這表明當(dāng)時(shí)未知的遺傳原因。他們向似乎符合這些特定標(biāo)準(zhǔn)的患者發(fā)出了國(guó)際呼吁。最終，他們能夠識(shí)別來(lái)自36個(gè)國(guó)家的患者，以確定是否存在將他們與臨床問(wèn)題聯(lián)系起來(lái)的遺傳變異。

“我們能夠與來(lái)自世界各地的具有重疊癥狀的患者建立聯(lián)系，最終我們能夠查明幫助我們識(shí)別導(dǎo)致這些問(wèn)題的變異的重疊基因，”共同資深作者Elizabeth Bhoj，醫(yī)學(xué)博士，博士說(shuō)，他是CHOP人類遺傳學(xué)部門的主治醫(yī)師。

在CHOP中，研究科學(xué)家Dong Li博士在多個(gè)患者表現(xiàn)出相同癥狀的家庭中發(fā)現(xiàn)了與特定疾病無(wú)關(guān)的變異。一旦確定了這些感興趣的變異，研究人員就創(chuàng)建了一個(gè)斑馬魚模型，以確認(rèn)這些變異確實(shí)是這些患者癥狀的原因。

“斑馬魚是測(cè)試已識(shí)別變異的潛在致病性的絕佳模型，”共同資深作者，普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)教授Rebecca Burdine博士說(shuō)。“鑒于斑馬魚的早期發(fā)育，我們能夠在活胚胎中定量快速地評(píng)估MAP4K4變異。這種方法是一種強(qiáng)大的方法，我們計(jì)劃繼續(xù)用于評(píng)估潛在疾病基因的未知功能的變體。

研究人員表明，MAP4K4活性的降低會(huì)導(dǎo)致斑馬魚的發(fā)育缺陷，這就是在這些患者中觀察到的情況。此外，MAP4K4活性可以在胚胎階段抑制RAS通路中的信號(hào)傳導(dǎo)，這就是為什么在兒童中觀察到這些癥狀的原因。然而，過(guò)度活躍的RAS活性會(huì)導(dǎo)致癌癥，這就是為什么任何針對(duì)MAP4K4的治療干預(yù)措施都需要微調(diào)，以在治療一種疾病之間取得平衡，同時(shí)確保不會(huì)增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

由于這是一種新發(fā)現(xiàn)的遺傳變異，會(huì)導(dǎo)致某些患者患病，研究人員想知道它是否與更普遍的疾病有關(guān)。

“有了這樣的新發(fā)現(xiàn)，我們可能錯(cuò)過(guò)了這些變異如何影響其他疾病，”Bhoj說(shuō)。