炎癥是一個復(fù)雜的生物過程，可以根除病原體并促進(jìn)受損組織的修復(fù)。然而，免疫系統(tǒng)的失調(diào)會導(dǎo)致不受控制的炎癥并產(chǎn)生病變。炎癥也與癌癥有關(guān)。炎癥背后的分子機(jī)制尚不完全清楚，因此開發(fā)新藥是一項重大挑戰(zhàn)。

早在 2020 年，CNRS 研究主任兼細(xì)胞和化學(xué)生物學(xué)實驗室居里研究所化學(xué)生物學(xué)團(tuán)隊負(fù)責(zé)人 Raphaël Rodriguez 博士(居里研究所/CNRS/Inserm)就對一種名為 CD44 的膜受體有了新的認(rèn)識，該受體標(biāo)志著免疫反應(yīng)、炎癥和癌癥進(jìn)展。

Rodriquez博士和他的團(tuán)隊表明，CD44有助于將鐵導(dǎo)入細(xì)胞，引發(fā)一系列反應(yīng)，導(dǎo)致參與轉(zhuǎn)移過程的基因激活。“這是我們繼續(xù)研究的細(xì)胞可塑性現(xiàn)象，研究CD44可能內(nèi)化的其他金屬，特別是銅，”他解釋說。

銅引起表觀遺傳改變

羅德里格斯博士和他的同事們現(xiàn)在已經(jīng)達(dá)到了一個新的里程碑。研究小組設(shè)法確定了涉及銅的信號通路，并導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中促炎基因的表達(dá)，巨噬細(xì)胞存在于所有組織中并在先天免疫中起重要作用。

一旦在巨噬細(xì)胞中內(nèi)化，銅就會進(jìn)入線粒體(負(fù)責(zé)細(xì)胞呼吸和能量產(chǎn)生的細(xì)胞器)，在那里它催化NADH氧化成NAD+(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，某些酶活性所需的分子)。細(xì)胞中NAD的增加使某些參與產(chǎn)生對表觀遺傳調(diào)控至關(guān)重要的代謝物的酶具有活性。因此，這些代謝物有助于激活參與炎癥的基因。+

炎癥和癌癥：共同的分子機(jī)制

科學(xué)家們并沒有止步于此，他們還設(shè)計了能夠與銅結(jié)合的分子，靈感來自二甲雙胍的結(jié)構(gòu)。通過在急性炎癥模型上測試這些新分子，他們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的合成二聚體LCC-12(也稱為Supformin)減少了巨噬細(xì)胞的活化并減輕了炎癥。“我們的工作使我們能夠開發(fā)一種藥物原型，使細(xì)胞代謝機(jī)制中的銅化學(xué)失活，從而阻斷參與炎癥的基因的表達(dá)，”羅德里格斯博士解釋說。

最后，他們將這種治療策略應(yīng)用于參與上皮 - 間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的癌細(xì)胞模型。在這里，Supformin再次阻斷了細(xì)胞機(jī)制，從而阻斷了細(xì)胞轉(zhuǎn)化。“癌細(xì)胞中激活的基因與免疫細(xì)胞中表達(dá)的基因不同，但導(dǎo)致表觀遺傳改變的連鎖反應(yīng)是相同的，”羅德里格斯解釋說。因此，這些結(jié)果揭示了銅在癌細(xì)胞中的作用及其采用轉(zhuǎn)移性質(zhì)的能力。

Raphaël Rodriguez博士總結(jié)說：“我們的研究表明，炎癥和癌癥過程取決于類似的分子機(jī)制，因此將來可以從類似的創(chuàng)新療法中受益，例如用Supformin測試的療法。