來自萊斯大學(xué)和田納西州孟菲斯圣裘德兒童研究醫(yī)院的研究人員仔細(xì)研究了細(xì)胞修復(fù)斷裂DNA鏈的一種方式，并發(fā)現(xiàn)了可能有助于使特定酶成為精準(zhǔn)癌癥治療有希望的目標(biāo)的細(xì)節(jié)。

與修補(bǔ)輪胎不同，DNA聚合酶θ(又名Pol theta)的工作是修復(fù)DNA中的雙鏈斷裂，橋接單鏈懸掛端并催化斷裂處的DNA合成，這一過程稱為微同源介導(dǎo)的末端連接(MMEJ)。

MMEJ是另外兩個(gè)過程的補(bǔ)充 - 同源重組和非同源末端連接 - 修復(fù)DNA雙鏈斷裂，但由于Pol theta容易發(fā)生突變，插入和刪除錯(cuò)誤，因此保真度較低。

但優(yōu)勢在于：MMEJ需要Pol theta來修復(fù)雙鏈。

Rice和St. Jude的研究人員在《核酸研究》雜志上的一項(xiàng)新研究首次揭示了Polθ介導(dǎo)的MMEJ的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，展示了其獨(dú)特的插入環(huán)如何幫助穩(wěn)定短DNA結(jié)合，因?yàn)樗鼮镸MEJ修復(fù)準(zhǔn)備了位點(diǎn)。

萊斯大學(xué)生物科學(xué)助理教授楊高、圣裘德大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)系助理研究員孫季以及萊斯大學(xué)的博士后研究員李楚軒和圣裘德的Hanwen Zhu領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。

“當(dāng)DNA斷裂時(shí)，對(duì)細(xì)胞來說非常危險(xiǎn)，細(xì)胞必須立即修復(fù)它，”研究DNA復(fù)制機(jī)制的德克薩斯州癌癥預(yù)防和研究所(CPRIT)癌癥研究學(xué)者Gao說。“一次斷裂可以殺死細(xì)胞，細(xì)胞不想死亡，尤其是癌細(xì)胞。

“最常見的情況之一是當(dāng)患者有BRCA1或BRCA 2突變時(shí)，”他說。健康時(shí)，這些基因表達(dá)DNA修復(fù)蛋白，但突變會(huì)引發(fā)乳腺癌。“當(dāng)患者對(duì)這些基因有問題時(shí)，它們不能通過同源重組途徑進(jìn)行修復(fù)。他們必須走其他道路。

“八年前，人們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們敲除正常細(xì)胞中的Polθ時(shí)，這不會(huì)成為問題，”高說。“但是，如果這種蛋白質(zhì)的敲除是在具有突變BRCA1或BRCA2的細(xì)胞中，這些缺陷可能是致命的。這就是使其成為非常有前途的藥物靶點(diǎn)的原因。Polθ抑制劑不會(huì)傷害正常細(xì)胞，只會(huì)傷害癌細(xì)胞。

他說，基于其他實(shí)驗(yàn)室的研究，這種治療方法的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但萊斯實(shí)驗(yàn)室的研究增加了有關(guān)機(jī)制的細(xì)節(jié)。

李指出，雖然新論文中的實(shí)驗(yàn)是針對(duì)從亞洲鱸魚中提取的蛋白質(zhì)，但她的工作仍在繼續(xù)人類版本。

“我喜歡這個(gè)項(xiàng)目，”她說。“我認(rèn)為可以專門為這種酶做很多事情，因?yàn)樗侨绱霜?dú)特。更多的人將有動(dòng)力研究這種特殊的蛋白質(zhì)。