Dana-Farber癌癥研究所的新研究已經(jīng)確定了116個(gè)基因是多發(fā)性骨髓瘤的關(guān)鍵分子脆弱性。這些基因中的大多數(shù)是發(fā)現(xiàn)這種疾病新療法的潛在線(xiàn)索。該研究發(fā)表在Nature Cancer上。

多發(fā)性骨髓瘤是一種無(wú)法治愈的血癌，會(huì)影響漿細(xì)胞，漿細(xì)胞是身體的抗體產(chǎn)生細(xì)胞。為了確定這些線(xiàn)索，研究小組研究了來(lái)自多發(fā)性骨髓瘤和大量非多發(fā)性骨髓瘤類(lèi)型的細(xì)胞系。使用CRISPR在每個(gè)細(xì)胞系中逐個(gè)禁用基因，他們確定了對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的存活至關(guān)重要但對(duì)來(lái)自其他譜系的癌細(xì)胞來(lái)說(shuō)不那么重要的基因。

雖然這些發(fā)現(xiàn)指出了骨髓瘤治療的一系列潛在靶點(diǎn)，但它們也提出了一種不同的靶向治療方法 - 一種治療方法針對(duì)那些獨(dú)特的功能脆弱性，這些脆弱性將個(gè)體類(lèi)型的癌癥與所有其他癌癥區(qū)分開(kāi)來(lái)，無(wú)論這些脆弱性是否由基因突變引起。

“找到這么多新的和被低估的候選靶點(diǎn)是非常令人興奮的，”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Dana-Farber研究員Constantine Mitsiades博士說(shuō)。“我們正在積極努力確定哪些可以作為多發(fā)性骨髓瘤的新治療干預(yù)措施的目標(biāo)。

定義將一種癌癥類(lèi)型與其他癌癥類(lèi)型區(qū)分開(kāi)來(lái)的功能漏洞

近二十年來(lái)，尋找候選藥物靶點(diǎn)的主要方法始于尋找與某種癌癥相關(guān)的突變或過(guò)度表達(dá)的基因，與其各自的正常細(xì)胞相比。這些技術(shù)導(dǎo)致了靶向癌癥治療，使許多患者受益。

然而，在這項(xiàng)研究中，研究人員試圖確定將骨髓瘤與其他癌癥區(qū)分開(kāi)來(lái)的獨(dú)特功能脆弱性 - 不需要突變或改變。

“這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了基因?qū)撬枇黾?xì)胞的選擇性關(guān)鍵性，”Mitsiades說(shuō)。“如果關(guān)閉一個(gè)基因在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中引起重要損害，但不是所有或大多數(shù)其他細(xì)胞類(lèi)型，我們就發(fā)現(xiàn)了一些重要的東西。

該團(tuán)隊(duì)依靠多種分析工具來(lái)縮小這些重要基因的列表，這些基因?qū)Χ喟l(fā)性骨髓瘤細(xì)胞優(yōu)先至關(guān)重要。該列表包括產(chǎn)生控制哪些基因被激活或蛋白質(zhì)如何在漿細(xì)胞中分泌的分子的基因，以及許多其他以前被認(rèn)為對(duì)骨髓瘤或大多數(shù)其他癌癥的生物學(xué)不重要的基因。研究小組還驗(yàn)證了這些基因中的絕大多數(shù)對(duì)于動(dòng)物模型中的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞至關(guān)重要。

與麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所合作完成的這種發(fā)現(xiàn)新治療靶點(diǎn)的方法，與以前的研究相比，確定了一組幾乎全新且獨(dú)特的潛在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞脆弱性。例如，在確定的116個(gè)基因中，只有少數(shù)基因是在早期的研究中發(fā)現(xiàn)的，這些基因正在尋找導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤的突變或改變。

“這是對(duì)特定癌癥的靶向治療的思考的轉(zhuǎn)變，”Mitsiades說(shuō)，“我們不是針對(duì)更頻繁地突變或以更高水平表達(dá)的基因，而是考慮對(duì)這種特定癌癥類(lèi)型在功能上更重要的分子靶點(diǎn)。

針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤功能漏洞的過(guò)去和未來(lái)

本研究中鑒定的一些基因已經(jīng)是多發(fā)性骨髓瘤的已知藥物靶標(biāo)。例如，多發(fā)性骨髓瘤藥物沙利度胺(及其衍生的藥物)降解由基因IKZF3和IKZF1產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，這是十年前由共同作者Benjamin L. Ebert，MD，Ph.D.，Dana-Farber醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)和諾貝爾獎(jiǎng)獲得者William G. Kaelin，Jr.，MD，哈佛醫(yī)學(xué)院Sidney Farber醫(yī)學(xué)教授和Dana-Farber發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)。這兩個(gè)基因出現(xiàn)在Mitsiades的名單上。

“令人欣慰的是，在我們的研究中，已經(jīng)被稱(chēng)為多發(fā)性骨髓瘤而不是大多數(shù)其他癌癥的重要治療靶點(diǎn)的分子成為骨髓瘤的首選靶點(diǎn)，”Mitsiades說(shuō)。“它強(qiáng)烈支持我們確定的其他潛在客戶(hù)的價(jià)值。

靶向?qū)Χ喟l(fā)性骨髓瘤優(yōu)先必需但對(duì)大多數(shù)其他癌癥類(lèi)型不重要的分子的療法可能具有另一個(gè)優(yōu)勢(shì)。它們也可能不太可能傷害與這些其他癌癥類(lèi)型相對(duì)應(yīng)的正常組織。反過(guò)來(lái)，這可能意味著嚴(yán)重副作用的可能性較低。此外，它們可以對(duì)許多患有多發(fā)性骨髓瘤的人起作用，因?yàn)樗麄兊哪[瘤細(xì)胞不需要具有某種突變才能對(duì)這種治療做出反應(yīng)。