超過 2,500 個基因在小鼠肺泡 II 型細(xì)胞 (AT2s) 中的表達(dá)表現(xiàn)出顯著的性別差異，這對于保持肺功能很重要，這可能解釋了肺部疾病的患病率和嚴(yán)重程度的性別偏見。特別是，研究人員在 1 月 12 日的《干細(xì)胞報(bào)告》雜志上報(bào)告說，肺泡 2 型 (AT2s) 細(xì)胞中有大量 X 連鎖基因逃脫了轉(zhuǎn)錄沉默。

“我們的研究首次比較了男性和女性 AT2 細(xì)胞的基因表達(dá)，我們的研究結(jié)果表明，病毒引起的損傷后肺部修復(fù)可能存在性別差異，”該研究的副教授、共同資深作者 Montserrat Anguera 說。賓夕法尼亞大學(xué)。

許多肺部疾病存在性別差異，但其機(jī)制基礎(chǔ)仍不清楚。“我們在大流行開始時(shí)就開始了這個項(xiàng)目，因?yàn)槲覀儗?COVID-19 疾病的性別偏見感到好奇，其中更多的老年男性發(fā)病率增加，并且想知道 X 染色體失活 (XCI) 是否會導(dǎo)致這種性別偏見”安格拉說。

“我們意識到 SARS-CoV2 病毒首先遇到肺部的 AT2 細(xì)胞，病毒通過位于 X 染色體上的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2 (Ace2) 受體進(jìn)入細(xì)胞。”

XCI 是一種過程，通過該過程，X 染色體的一個拷貝在雌性哺乳動物中失活。無活性的 X 染色體通過被包裝成一種稱為異染色質(zhì)的轉(zhuǎn)錄無活性結(jié)構(gòu)而被沉默。XCI 阻止雌性哺乳動物擁有兩倍于雄性的 X 染色體基因產(chǎn)物，而雄性只擁有 X 染色體的一個拷貝。

在這項(xiàng)新研究中，Anguera 和共同資深作者、賓夕法尼亞大學(xué)助理教授 Andrew Vaughan 使用男性和女性 AT2 研究了 XCI 維持和性別特異性基因表達(dá)譜。結(jié)果表明，小鼠 AT2 中大約 68% 的表達(dá) X 連鎖基因逃避了 XCI。這些基因包括 Ace2，它是 SARS-CoV-2 進(jìn)入細(xì)胞的入口點(diǎn)，但也參與肺修復(fù)。

男性和女性 AT2 之間存在全基因組表達(dá)差異，可能導(dǎo)致多種環(huán)境下肺損傷和修復(fù)的性別差異。總而言之，研究結(jié)果表明，AT2 細(xì)胞具有迄今為止報(bào)告的小鼠細(xì)胞中最高水平的 XCI 逃逸，并支持重新關(guān)注 AT2 作為肺部疾病性別偏見差異的潛在因素。

此外，結(jié)果表明，AT2細(xì)胞與免疫細(xì)胞類似，并不嚴(yán)格遵循XCI的經(jīng)典規(guī)則。“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，女性 AT2 細(xì)胞缺乏典型的表觀遺傳修飾，這些修飾通常由于 XCI 而富集在非活性 X 上。這些包括長鏈非編碼 RNA Xist 和異染色質(zhì)組蛋白修飾 H3K27me3 和 H2AK119-泛素，”Anguera 說。

“因?yàn)榕?AT2 細(xì)胞中的非活性 X 具有較少的表觀遺傳標(biāo)記，這使得更多的基因表達(dá)染色體更寬，包括 Ace2 基因。”

目前，ACE2 是否能逃脫人類 AT2 細(xì)胞中的 XCI 仍然是一個懸而未決的問題。作者說這是一種可能的情況，因?yàn)榕c小鼠細(xì)胞相比，人類細(xì)胞 中的 XCI 逃逸基因數(shù)量要多得多。

展望未來，作者計(jì)劃研究SARS-CoV2 感染如何影響AT2細(xì)胞中無活性 X 的表達(dá)。他們還將繼續(xù)研究 X 染色體的表達(dá)如何在不表現(xiàn)出常規(guī) XCI 維護(hù)的其他細(xì)胞類型中受到調(diào)節(jié)。“我們的研究結(jié)果為未來研究 X 染色體內(nèi)的遺傳和表觀遺傳基礎(chǔ)的研究打開了大門，這些基礎(chǔ)是對吸入病毒的免疫反應(yīng)的性別差異，”Anguera 說。