一組研究人員開發(fā)了一種新方法來篩選FDA批準(zhǔn)的藥物，以確定它們是否可以重新利用或改進(jìn)，以幫助患有罕見，使人衰弱的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者。

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 5 型引起小腦神經(jīng)變性。失去協(xié)調(diào)，步態(tài)受損和言語不清只是一些使人衰弱的癥狀，通常在20至30歲之間出現(xiàn)。沒有治愈方法，甚至沒有靶向治療。SCA5在美國(guó)影響了大約1人，但它是困擾數(shù)萬人的一組疾病的一部分。

盡管SCA5和相關(guān)疾病的性質(zhì)和廣泛影響，但很少有研究人員試圖找到治療方法。然而，一個(gè)以共濟(jì)失調(diào)為重點(diǎn)的研究小組于30月<>日發(fā)表了一項(xiàng)研究，詳細(xì)介紹了一種篩選可能有幫助的藥物的新方法。

“不僅沒有已知的治療方法來治療這些疾病，而且據(jù)我們所知，沒有其他研究活動(dòng)來確定許多這些共濟(jì)失調(diào)的潛在治療方法，”明尼蘇達(dá)大學(xué)博士后研究員Robyn Rebbeck說。

SCA5是遺傳的，有時(shí)被稱為“林肯共濟(jì)失調(diào)”，因?yàn)樗谝粋€(gè)家庭中已經(jīng)傳了10代，可以追溯到亞伯拉罕·林肯總統(tǒng)的祖父母。它是由β-III-光譜蛋白基因的突變引起的，該基因?qū)τ谠谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元之間建立連接至關(guān)重要。

負(fù)責(zé)這項(xiàng)工作的奧克蘭大學(xué)助理教授亞當(dāng)·艾弗里(Adam Avery)說：“我們的目標(biāo)是在未來10到20年內(nèi)改善這些患者的病情。...(W)e是家庭人。我們希望為SCA5患者及其家屬提供有效治療的希望。

研究人員研究的突變導(dǎo)致β-III-光譜蛋白和一種稱為肌動(dòng)蛋白的結(jié)構(gòu)蛋白粘在一起。這種異常緊密的相互作用導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)部的交通擁堵，從而阻止它們執(zhí)行正常功能，例如控制言語和運(yùn)動(dòng)。

研究小組創(chuàng)建了一個(gè)管道，以篩選FDA批準(zhǔn)的針對(duì)突變β-III-spectrin蛋白的藥物，以確定是否有任何藥物可以恢復(fù)其正常功能。該測(cè)定使用尖端光譜來檢查藥物是否以及如何改變突變β-III-光譜蛋白與肌動(dòng)蛋白的相互作用，并且靈敏度至少是以前使用的方法的五倍。抑制β-III-光譜蛋白與肌動(dòng)蛋白結(jié)合的藥物啟動(dòng)獨(dú)特的熒光信號(hào)。這種高通量篩選方法使該團(tuán)隊(duì)能夠在大約六分鐘內(nèi)評(píng)估1，536種藥物。

在分析的3，000種FDA批準(zhǔn)的藥物中，有兩種藥物因其高效和效力而立即脫穎而出：人參皂苷Rb1和micafungin。然而，這僅僅是個(gè)開始。研究人員計(jì)劃再篩選數(shù)千種化合物，以找到有效的藥物。

明尼蘇達(dá)大學(xué)助理教授、主要作者Piyali Guhathakurta表示，該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在“已準(zhǔn)備好篩選更大的化合物庫(kù)，這些化合物可以引導(dǎo)我們找到具有治療SCA5潛力的藥物。我們的檢測(cè)是藥物發(fā)現(xiàn)活動(dòng)的開始，合作者準(zhǔn)備在更類似于我們希望治療的人類患者的系統(tǒng)中測(cè)試這些化合物。

研究人員計(jì)劃開發(fā)一種細(xì)胞培養(yǎng)和小鼠模型，以更明確地測(cè)試他們從藥物篩選中得出的命中率。如果這些命中在未來的模型中成功改善疾病，它們將更接近SCA5患者的特異性藥物。

“我們的研究證明，這種突變光譜蛋白與肌動(dòng)蛋白的結(jié)合是一種可成藥的靶標(biāo)，”艾弗里說。“這項(xiàng)工作確定我們可以使用小分子藥物調(diào)節(jié)這種相互作用。

盡管還有很多工作要做，但研究小組對(duì)這種新管道研究導(dǎo)致肌肉萎縮癥等其他罕見疾病的β-III-光譜蛋白相關(guān)蛋白質(zhì)突變的前景持樂觀態(tài)度。

“我們的研究結(jié)果可能為開發(fā)一類新藥物鋪平道路，這些藥物將為患有SCA5和由于光譜相關(guān)蛋白質(zhì)突變而引起的其他疾病的患者提供緩解，”Avery解釋說。“我們的技術(shù)適用于藥物發(fā)現(xiàn)，用于治療與肌動(dòng)蛋白結(jié)合中斷相關(guān)的其他疾病。