肥胖會導致許多健康問題，并使幾種慢性疾病惡化，包括2型糖尿病和心血管疾病。然而，一些肥胖的人比其他人更容易出現(xiàn)并發(fā)癥。長期以來，科學家們一直在尋找與肥胖相關(guān)的基因，這些基因使人們?nèi)菀谆忌线@種情況，但放大數(shù)百條線索來識別可能增加風險的基因一直很困難。

在 16 年 2023 月 <> 日發(fā)表在《自然遺傳學》上的一項題為“人類性二態(tài)脂肪分布的遺傳學”的新研究中，芝加哥大學的研究人員描述了與較高的腰臀比(腹部脂肪的衡量標準)相關(guān)的遺傳變異的影響，這是人類脂肪細胞形成所必需的。

這種變異還與女性(但男性)的膽固醇和甘油三酯血液水平較高有關(guān)，并且由于雌性小鼠(而不是雄性)的飲食而導致過多的脂肪堆積，這表明相似的基因可能導致不同的脂肪分布模式和肥胖相關(guān)的疾病風險女性。

“我們認為肥胖是主要疾病或發(fā)病率的來源，但肥胖實際上所做的是它有利于心血管和代謝疾病的出現(xiàn)，如糖尿病，心臟病發(fā)作和高血壓，”芝加哥大學人類遺傳學教授，該研究的資深作者Marcelo Nobrega博士說。“這些都是相關(guān)的，但令人困惑的是，并非所有肥胖的人都會出現(xiàn)這些并發(fā)癥。

為什么脂肪分布很重要

脂肪在身體上的分布似乎在疾病的發(fā)展中起著重要作用。更多的脂肪沉積在腹部和重要器官周圍與胰島素抵抗和炎癥增加有關(guān)，并預(yù)測心血管疾病、腎衰竭和中風的風險更高.腹部脂肪的量通常由腰臀比來衡量，腰臀比將一個人的腰圍測量除以臀部測量。男性的比率為99.90或更低，女性的比率為<>.<>或更低被認為是健康的。

在這項新研究中，Nobrega的團隊進行了幾項轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)研究(TWAS)，比較了數(shù)百人的基因組，以確定與肥胖和更高的腰臀比相關(guān)的基因。該比率是所謂的性別二態(tài)性特征，這意味著它在男性和女性中的表現(xiàn)不同。男人和女人天生比例不同，一般男人身體的輪廓和女人是不一樣的。

遺傳分析發(fā)現(xiàn)了91個基因，這些基因主要有助于調(diào)節(jié)女性的脂肪分布。與這些基因相關(guān)的大多數(shù)遺傳變異不會改變編碼蛋白質(zhì)的基因序列 - 相反，它們發(fā)生在非編碼區(qū)域，這些區(qū)域被認為控制基因表達的位置和數(shù)量。

有趣的是，這些變異中的大多數(shù)都屬于一類稱為Alu重復或逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的DNA元件，它們是古代病毒感染的殘余物，這些病毒感染被整合到人類基因組中，今天保持著數(shù)十萬個拷貝，幾乎占非編碼人類基因組的一半。

“我們曾經(jīng)認為其中大部分是過去我們的基因組和病毒之間發(fā)生的戰(zhàn)斗的考古遺址。但多年來，人們開始意識到，許多來自病毒的DNA序列實際上已經(jīng)在人類基因組中發(fā)揮作用，“Nobrega說。

代謝健康的跳躍基因

這些所謂的“跳躍基因”可能在人類中連接了脂肪分布模式，對女性的代謝健康有影響。研究人員接下來專注于一種名為SNX10的基因，該基因與女性的腰臀比最密切相關(guān)，但與男性無關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)SNX10控制脂肪細胞或脂肪細胞積累脂質(zhì)和脂肪沉積物的能力。在小鼠模型中，當研究人員敲除脂肪細胞中的SNX10時，雌性小鼠在喂食高脂肪飲食時不會變得肥胖，而雄性則肥胖。

該團隊還搜索了英國生物銀行，這是一個包含超過700萬個基因組的GWAS數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)SNX000不僅與女性腰臀比較高有關(guān)，而且還與膽固醇和甘油三酯水平較高有關(guān)，這些膽固醇和甘油三酯通常與心血管疾病有關(guān)。

“我們現(xiàn)在已經(jīng)確定了在數(shù)百個參與脂肪堆積或肥胖的基因中，可能更有可能引起疾病并發(fā)癥，有趣的是，它主要在女性中這樣做，”Nobrega說。“這就是我們的目標。”

Nobrega說，下一步是深入研究SNX10和其他類似基因的生物學，以了解它如何對新陳代謝產(chǎn)生這些影響，也許有一天會使其成為治療的目標。

“我們有太多與疾病相關(guān)的基因，其中一個挑戰(zhàn)是篩選這些基因并找到最有可能成為可靠目標的基因，”他說。“現(xiàn)在，我們認為導致我們發(fā)現(xiàn)SNX10的道路是識別其他可能適合治療開發(fā)的基因的好方法。