細(xì)菌首次制造了大量的褪黑激素。在工業(yè)規(guī)模的發(fā)酵桶中，無害的大腸桿菌菌株以葡萄糖為食，并產(chǎn)生褪黑激素，褪黑激素是控制晝夜節(jié)律并作為助眠劑的激素。

這種由細(xì)菌大規(guī)模生產(chǎn)純褪黑激素是生物制造業(yè)不斷擴(kuò)大的一個(gè)例子。在生物制造中，基因編程微生物充當(dāng)生產(chǎn)特定產(chǎn)品的生物工廠。這種制造模式在美國和世界各地都在增長(zhǎng)，部分歸功于加州大學(xué)圣地亞哥分校雅各布斯工程學(xué)院的生物工程師取得的一系列基本進(jìn)步。

“故事實(shí)際上是生物制造正在擴(kuò)大其應(yīng)用范圍，進(jìn)入消費(fèi)品。褪黑激素終于出來了。它正在被生物制造，并且正在與有機(jī)合成競(jìng)爭(zhēng)，“加州大學(xué)圣地亞哥分校生物工程教授Bernhard Palsson說，他在褪黑激素研究中發(fā)表了一篇文章。

除了用作助眠劑外，褪黑激素還被考慮用于更廣泛的用途，包括護(hù)膚品、放松飲料補(bǔ)充劑、水產(chǎn)養(yǎng)殖飼料添加劑以及農(nóng)業(yè)植物的一系列用途。

“加州大學(xué)圣地亞哥分校雅各布斯工程學(xué)院是現(xiàn)代生物制造的推動(dòng)者。通過這個(gè)褪黑激素項(xiàng)目，我們與丹麥的同事合作開發(fā)并擴(kuò)大了高價(jià)值產(chǎn)品的生物制造規(guī)模。為此，我們以加州大學(xué)圣地亞哥分校生物工程系的基本創(chuàng)新為基礎(chǔ)。我希望這個(gè)項(xiàng)目能突出生物制造領(lǐng)域的巨大機(jī)遇。在許多情況下，缺少的是最后一步，即擴(kuò)大到具有商業(yè)意義的數(shù)量。我們需要更多的中型試驗(yàn)工廠，使研究人員能夠擴(kuò)大他們的生物制造創(chuàng)新，以準(zhǔn)備進(jìn)入商業(yè)生產(chǎn)。

Palsson領(lǐng)導(dǎo)加州大學(xué)圣地亞哥雅各布斯工程學(xué)院Shu Chien-Gene Lay生物工程系的系統(tǒng)生物學(xué)研究小組。雖然全球創(chuàng)新幾乎總是一項(xiàng)團(tuán)隊(duì)運(yùn)動(dòng)，但帕爾森和他的加州大學(xué)圣地亞哥分校生物工程研究團(tuán)隊(duì)取得了兩項(xiàng)重大進(jìn)展，現(xiàn)在正在實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代生物制造。

首先，由Palsson領(lǐng)導(dǎo)的加州大學(xué)圣地亞哥分校生物工程師利用計(jì)算生物學(xué)來創(chuàng)造新的更好的工具來設(shè)計(jì)插入微生物基因組的代謝生產(chǎn)途徑。換句話說，該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了新的計(jì)算工具，用于設(shè)計(jì)代謝指令，告訴微生物執(zhí)行特定任務(wù)，例如制造褪黑激素，同時(shí)執(zhí)行其正常的細(xì)胞功能。

其次，加州大學(xué)圣地亞哥分校帕爾森實(shí)驗(yàn)室的生物工程師發(fā)明了一種自動(dòng)化的自適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)化機(jī)器。有了這個(gè)機(jī)器人平臺(tái)，研究人員讓進(jìn)化完成生成優(yōu)化的程序化細(xì)菌菌株的工作，這些菌株在做任何它們被編程做的事情時(shí)非常有效，通常會(huì)產(chǎn)生代謝物。他們根據(jù)研究人員首先在計(jì)算機(jī)上設(shè)計(jì)然后插入的代謝指令來做到這一點(diǎn)。

就褪黑激素而言，該團(tuán)隊(duì)的自動(dòng)機(jī)器人機(jī)器利用自然進(jìn)化過程，將攜帶插入指令的大腸桿菌菌株轉(zhuǎn)化為大腸桿菌菌株，只有產(chǎn)生褪黑激素才能生長(zhǎng)。這種代謝設(shè)計(jì)稱為生長(zhǎng)耦合選擇系統(tǒng)。該項(xiàng)目的首席工程師是Adam Feist，他是加州大學(xué)圣地亞哥分校生物工程研究科學(xué)家，也是生物工程系的博士校友。這種適應(yīng)性實(shí)驗(yàn)室進(jìn)化方法產(chǎn)生了功能性酶，使由丹麥技術(shù)大學(xué)合作地點(diǎn)的Lei Yang博士領(lǐng)導(dǎo)的合成生物學(xué)家團(tuán)隊(duì)能夠建立產(chǎn)生褪黑激素的代謝途徑。

“你可以在實(shí)驗(yàn)室里手動(dòng)進(jìn)行進(jìn)化實(shí)驗(yàn)。它非常費(fèi)力，可能會(huì)產(chǎn)生可變的結(jié)果，而且吞吐量低 - 你不能同時(shí)進(jìn)行很多進(jìn)化，“Feist說。“實(shí)驗(yàn)室進(jìn)化已經(jīng)存在了一段時(shí)間，但自動(dòng)化使其成為一種真正的工程工具 - 通過算法進(jìn)行質(zhì)量控制，這些算法可以實(shí)時(shí)決定如何最好地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，高通量能力可以多次發(fā)揮進(jìn)化結(jié)果，以及實(shí)時(shí)定量數(shù)據(jù)收集 - 事情發(fā)生得更快。

擴(kuò)大生物制造規(guī)模

自動(dòng)自適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)化機(jī)器的輸出是在咖啡杯大小的燒杯中生長(zhǎng)良好的細(xì)菌菌株。商業(yè)生物制造還需要另一個(gè)步驟：將生產(chǎn)規(guī)模擴(kuò)大到數(shù)千升。

“擴(kuò)大規(guī)模是商業(yè)實(shí)施生物制造的關(guān)鍵，”Palsson說。“我們?cè)诩又荽髮W(xué)圣地亞哥分校創(chuàng)建的自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室進(jìn)化機(jī)器對(duì)于將工程細(xì)菌菌株轉(zhuǎn)化為在工業(yè)規(guī)模發(fā)酵環(huán)境中茁壯成長(zhǎng)的菌株至關(guān)重要。但是，您仍然需要一個(gè)生物鑄造廠或一個(gè)試驗(yàn)工廠，以便找出成功擴(kuò)大規(guī)模所需的工藝工程，并培訓(xùn)未來的勞動(dòng)力。

例如，使生物制造過程發(fā)揮作用需要精確控制微生物生活的環(huán)境。當(dāng)您切換到大型發(fā)酵罐時(shí)，您還需要做額外的工作，以確保在燒杯中起作用的東西將在大規(guī)模環(huán)境中工作。

就褪黑激素而言，這種放大是在丹麥諾和諾德基金會(huì)生物可持續(xù)性中心的試點(diǎn)工廠進(jìn)行的，在Andreas Worberg博士的指導(dǎo)下，直到最近，Palsson還擔(dān)任該中心的首席執(zhí)行官，此外他還在加州大學(xué)圣地亞哥分校任職。該研究中心總部位于丹麥技術(shù)大學(xué)，專注于為Palsson團(tuán)隊(duì)以及全國和世界各地的其他人多年來一直在取得的各種基因組工程進(jìn)步開發(fā)現(xiàn)實(shí)世界的應(yīng)用。

“美國的工程學(xué)校需要開發(fā)生物制造的規(guī)模化方法，”帕爾森說。在50年代和60年代，當(dāng)抗生素開始通過發(fā)酵由微生物大量生產(chǎn)時(shí)，美國的大學(xué)里就有了發(fā)酵廠。“這些能力需要重建。同時(shí)，這種發(fā)酵技術(shù)已有80年的歷史。我們還需要開發(fā)全新的技術(shù)和工程方法，以實(shí)現(xiàn)規(guī)模擴(kuò)大和制造，“帕爾森說。

帕爾森在與工業(yè)界同事交談時(shí)表示，很明顯，當(dāng)涉及到美國是否成為下一代生物制造業(yè)的全球領(lǐng)導(dǎo)者時(shí)，擴(kuò)大規(guī)模將成為瓶頸。“人們現(xiàn)在可以做各種基因組編輯，以及各種富有想象力的合成生物學(xué)。我們?cè)诩又荽髮W(xué)圣地亞哥分校創(chuàng)建的自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室進(jìn)化機(jī)器對(duì)于獲取新的工程細(xì)菌菌株并將其轉(zhuǎn)化為在工業(yè)規(guī)模發(fā)酵環(huán)境中茁壯成長(zhǎng)的菌株的過程至關(guān)重要。但是，讓工程菌株在大規(guī)模上有效發(fā)揮作用是另一個(gè)艱難的步驟。你必須有一個(gè)生物鑄造廠或試驗(yàn)工廠，以幫助擴(kuò)大規(guī)模，并為工藝工程師、化學(xué)工程師、生物工程師、系統(tǒng)工程師提供教育培訓(xùn)機(jī)會(huì)，他們對(duì)美國生物制造的未來成功至關(guān)重要。

Palsson從一開始就參與了褪黑激素項(xiàng)目，首先是在諾和諾德基金會(huì)生物可持續(xù)性中心，現(xiàn)在是馬里蘭州Conarium Bioworks公司的董事會(huì)成員，該公司從丹麥技術(shù)大學(xué)獲得了相關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的許可。褪黑激素作為助眠劑而聞名，也越來越多地用于化妝品、農(nóng)業(yè)和保健產(chǎn)品。

“據(jù)我們所知，我們的褪黑激素是首批用將通過生物制造完全生產(chǎn)的化合物取代合成化合物的主流消費(fèi)品之一，”Conarium Bioworks首席執(zhí)行官Steen Nissen說，該公司已從丹麥技術(shù)大學(xué)獲得該制造工藝的知識(shí)產(chǎn)權(quán)許可。

目前通過生物制造生產(chǎn)的絕大多數(shù)商業(yè)規(guī)模材料都是集成到傳統(tǒng)制造工藝中的中間產(chǎn)品。Genomatica是這種生物制造的早期先驅(qū)之一，它現(xiàn)在是各種化學(xué)原料生物制造領(lǐng)域的世界領(lǐng)導(dǎo)者。這家位于圣地亞哥的公司由加州大學(xué)圣地亞哥分校生物工程校友Christophe Schilling以及他的博士生導(dǎo)師Palsson共同創(chuàng)立。在加州大學(xué)圣地亞哥分校雅各布斯工程學(xué)院，帕爾森擔(dān)任Y.C. Fung生物工程捐贈(zèng)。