在人類中由TREM2基因編碼的蛋白質(zhì)TREM2已知在包括小膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的不同類型免疫細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的特殊免疫細(xì)胞，有助于保護(hù)大腦免受炎癥并促進(jìn)受傷后的恢復(fù)。

南舊金山Denali Therapeutics，德國(guó)神經(jīng)退行性疾病中心(DZNE)，慕尼黑大學(xué)醫(yī)院，路德維希馬克西米利安大學(xué)和武田的研究人員最近發(fā)現(xiàn)了一種可以激活人類TREM2受體的抗體，從而有可能改善這些關(guān)鍵腦免疫細(xì)胞的功能。在一系列臨床前實(shí)驗(yàn)中，其結(jié)果發(fā)表在《自然神經(jīng)科學(xué)》上，發(fā)現(xiàn)這種工程抗體可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的新陳代謝和功能。

“從遺傳學(xué)和生物學(xué)的角度來(lái)看，TREM2是AD的最佳驗(yàn)證小膠質(zhì)細(xì)胞靶標(biāo)，”該研究的主要資深作者Kathryn Monroe和Pascal E. Sanchez告訴Medical Xpress。“人類遺傳學(xué)和臨床前數(shù)據(jù)的總體表明，小膠質(zhì)細(xì)胞基因TREM2的功能喪失會(huì)增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，因此激活受體可能是一種有效的治療策略。然而，血腦屏障限制了針對(duì)TREM2的抗體的大腦攝取和生物分布。

共同第一作者Bettina van Lengerich，Lihong Zhan和Dan Xia及其合作者探索了他們開(kāi)發(fā)的運(yùn)輸載體(即用于將分子運(yùn)輸?shù)酱竽X中的工程結(jié)合位點(diǎn))是否可用于向大腦遞送抗TREM2抗體(ATV：TREM2)。此外，他們希望評(píng)估ATV：TREM2對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞功能和代謝的影響。

“我們進(jìn)行了研究，以證明TREM2的藥理激活對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能影響，并剖析出ATV：TREM2誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)變化的分子途徑，”Sanchez和Monroe解釋說(shuō)。我們發(fā)現(xiàn)ATV：TREM2可以在各種臨床前系統(tǒng)中使用多維方法促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的新陳代謝和功能。

ATV：TREM2是研究人員測(cè)試的分子，旨在與人腦細(xì)胞中的蛋白質(zhì)TREM2結(jié)合。它被設(shè)計(jì)為包括Fc區(qū)域中的單價(jià)人轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合位點(diǎn)(即抗體轉(zhuǎn)運(yùn)載體)和突變，這些突變將減少與Fc受體的相互作用，F(xiàn)c受體是大腦中與附著在感染細(xì)胞或入侵病原體上的抗體結(jié)合的受體。

研究人員在人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)衍生的小膠質(zhì)細(xì)胞上測(cè)試了ATV：TREM2。他們發(fā)現(xiàn)它們促進(jìn)了這些關(guān)鍵免疫細(xì)胞的增殖并改善了它們的新陳代謝。他們還在小鼠身上測(cè)試了他們的抗體，發(fā)現(xiàn)它顯著促進(jìn)了動(dòng)物大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞活性和葡萄糖代謝。

“我們的研究通過(guò)誘導(dǎo)TREM2-TfR受體聚集和ATV增強(qiáng)TREM2 Fab介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)活性的能力，提供了對(duì)TREM2抗體作用機(jī)制的見(jiàn)解，”Monroe說(shuō)。“我們更深入地了解ATV：TREM2對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)和功能的藥理學(xué)影響，例如促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞代謝和線粒體呼吸。

總體而言，研究人員的實(shí)驗(yàn)表明，ATV：TREM2可以改善大腦暴露，生物分布和大腦中的激動(dòng)活性，顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)IgG TREM2抗體。這表明，對(duì)于受阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病影響的患者來(lái)說(shuō)，它可能是一種有前途的治療方法，這些疾病與小膠質(zhì)細(xì)胞基因TREM2的功能喪失有關(guān)。

“我們現(xiàn)在正在健康志愿者中進(jìn)行DNL1的單次遞增劑量919期研究，這是我們的研究性ATV：TREM2，”桑切斯和門(mén)羅補(bǔ)充道。此外，我們有興趣研究ATV：TREM2是否與抗淀粉樣蛋白抗體治療具有相加或協(xié)同作用。

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