免疫系統(tǒng)的信號(hào)分子應(yīng)該只在必要時(shí)觸發(fā)反應(yīng)。為了防止危及生命的擴(kuò)散到身體的其他部位，結(jié)締組織可以像海綿一樣吸收這些分子。由Thomas Blankenstein領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在Nature Immunology中介紹了這種機(jī)制。

當(dāng)免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞進(jìn)行交流時(shí)，它們是在細(xì)胞因子的幫助下進(jìn)行的。細(xì)胞因子家族的一個(gè)重要成員是干擾素-γ - 一種激活身體防御的蛋白質(zhì)，特別是在對(duì)抗病毒和細(xì)菌方面。

在進(jìn)化過(guò)程中，人體已經(jīng)開(kāi)發(fā)出各種策略來(lái)防止免疫反應(yīng)超過(guò)其標(biāo)記。另一個(gè)重要的機(jī)制是由柏林馬克斯德?tīng)柌紖慰酥行姆肿用庖邔W(xué)和基因治療實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人Thomas Blankenstein教授領(lǐng)導(dǎo)的德法研究小組發(fā)現(xiàn)的。

這一切都只取決于四種氨基酸

在發(fā)表在《自然免疫學(xué)》雜志上的一篇論文中，科學(xué)家們解釋了干擾素-γ如何使用四種氨基酸與結(jié)締組織的細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合，結(jié)締組織的細(xì)胞外基質(zhì)在單個(gè)細(xì)胞之間形成網(wǎng)，從而介導(dǎo)細(xì)胞間接觸。該研究的第一作者Josephine Kemna博士解釋說(shuō)，這種結(jié)合可以防止細(xì)胞因子擴(kuò)散到整個(gè)身體并引發(fā)危險(xiǎn)的免疫反應(yīng)。

她說(shuō)，當(dāng)缺乏結(jié)合所需的氨基酸時(shí)，結(jié)果是身體防御能力的嚴(yán)重受損。凱姆納從 2017 年到 2022 年是布蘭肯斯坦團(tuán)隊(duì)的成員。去年，她搬到了柏林生物技術(shù)公司T-knife Therapeutics，這是布蘭肯斯坦實(shí)驗(yàn)室的衍生公司。Kemna通過(guò)這項(xiàng)最新研究完成了她的博士學(xué)位，柏林夏里特醫(yī)學(xué)院也在其中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。這項(xiàng)研究得到了威廉·桑德基金會(huì)的資助。

這項(xiàng)研究的起點(diǎn)是Blankenstein和他的團(tuán)隊(duì)幾年前的觀察：“我們注意到細(xì)胞因子干擾素-γ的分子結(jié)構(gòu)因物種而異，”Thomas Kammertöns博士解釋說(shuō)，該團(tuán)隊(duì)的另一名成員也在Charité免疫學(xué)研究所工作。

他與布蘭肯斯坦一起指導(dǎo)了凱姆納的博士論文，并被列為最后作者。“然而，在我們研究的所有450個(gè)物種中，一個(gè)由四個(gè)氨基酸組成的短序列，即KRKR基序，在脊椎動(dòng)物的整個(gè)進(jìn)化過(guò)程中(即超過(guò)50.<>億年)幾乎沒(méi)有變化。”基于這一發(fā)現(xiàn)，研究小組推斷KRKR基序必須在細(xì)胞因子的功能中發(fā)揮重要作用，并決定測(cè)試這一假設(shè)。

血液中迅速變毒

研究人員開(kāi)始使用Kammertöns開(kāi)發(fā)的小鼠模型，該模型使他們能夠調(diào)節(jié)產(chǎn)生的干擾素-γ濃度。“我們已經(jīng)能夠從這個(gè)模型中確定干擾素 - γ很快變得有毒，并且血液中具有高濃度這種信號(hào)分子的動(dòng)物在幾天內(nèi)生病，”Kammertöns解釋說(shuō)。

生化分析還表明，一旦蛋白質(zhì)通過(guò)帶有四個(gè)帶正電荷的氨基酸的T細(xì)胞分泌，它就會(huì)與帶負(fù)電荷的細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合 - 即分子硫酸乙酰肝素。

“這確保了干擾素-γ在局部保留，并防止它擴(kuò)散到全身，”Kammertöns說(shuō)。然而，鑒于硫酸乙酰肝素的結(jié)構(gòu)因組織，細(xì)胞類(lèi)型甚至細(xì)胞狀態(tài)而異，結(jié)締組織結(jié)合干擾素 - γ的能力也可能有所不同，格勒諾布爾 - 阿爾卑斯大學(xué)的Hugues Lortat-Jacob教授補(bǔ)充說(shuō)，他也參與了這項(xiàng)研究。

下一步，該小組求助于Max Delbrück中心基因組編輯與疾病模型實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人Ralf Kühn博士，以幫助開(kāi)發(fā)一種產(chǎn)生沒(méi)有KRKR基序的干擾素分子的模型。為此，Kühn和他的團(tuán)隊(duì)使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)從小鼠的細(xì)胞因子中去除了四種氨基酸。

“長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們一直認(rèn)為信號(hào)分子依賴(lài)于這個(gè)結(jié)合位點(diǎn)來(lái)發(fā)揮作用，”Kammertöns說(shuō)。“所以我們首先必須證明事實(shí)并非如此。研究小組確實(shí)能夠證明，即使沒(méi)有KRKR基序，干擾素-γ仍然附著在細(xì)胞表面的受體上，并在免疫反應(yīng)中發(fā)揮其通常的作用。

強(qiáng)大的防御機(jī)制

通常，免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)抗病毒感染并最終消除它。然而，對(duì)于干擾素γ中缺乏四種氨基酸的小鼠來(lái)說(shuō)，情況并非如此。“動(dòng)物的免疫系統(tǒng)仍然能夠調(diào)節(jié)病毒的免疫反應(yīng)，這些病毒只會(huì)引起非常短暫的炎癥反應(yīng)，”Kammertöns報(bào)告說(shuō)，在這些情況下，血液中干擾素 - γ的數(shù)量最初確實(shí)增加，但隨后很快再次下降。

“然而，當(dāng)小鼠感染LCM病毒時(shí)，LCM病毒會(huì)導(dǎo)致一種稱(chēng)為淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎的流感樣疾病，并使免疫系統(tǒng)長(zhǎng)時(shí)間忙碌，基因編輯的小鼠由于血液中高濃度的干擾素 - γ而迅速生病。

“在我看來(lái)，從我們的研究中可以清楚地看出，我們的免疫系統(tǒng)已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了非常有效的機(jī)制來(lái)控制自己的防御能力，”第一作者Kemna說(shuō)。她說(shuō)，如果這些機(jī)制不能正常工作，免疫系統(tǒng)最終會(huì)因?yàn)槟承┓肿拥亩拘宰饔枚鴵p害自己的生物體，因?yàn)樗鼈兝^續(xù)傳播。

“我們發(fā)現(xiàn)的機(jī)制表明，進(jìn)化確保了有毒分子通常只在需要的地方起作用 - 也就是說(shuō)，T細(xì)胞識(shí)別病毒感染的細(xì)胞。

防止致命感染

“這項(xiàng)研究對(duì)于免疫學(xué)和我們對(duì)人體許多炎癥性疾病的理解至關(guān)重要，”Kammertöns說(shuō)。他還解釋說(shuō)，細(xì)胞外基質(zhì)在男性和女性中具有不同的結(jié)構(gòu)，因此新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制可以解釋為什么一些傳染病和自身免疫性疾病在男性和女性中的進(jìn)展如此不同。

“如果沒(méi)有與我們的法國(guó)同事Hugues Lortat-Jacob的出色合作，我們永遠(yuǎn)不會(huì)做出這些新發(fā)現(xiàn)，他已經(jīng)研究細(xì)胞外基質(zhì)30多年，是該領(lǐng)域的世界領(lǐng)先專(zhuān)家之一，”Kammertöns補(bǔ)充道。

Kammertöns現(xiàn)在正與他的小組負(fù)責(zé)人Blankenstein和弗萊堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家一起計(jì)劃下一階段的研究。他們將一起在新模型上測(cè)試他們的最新發(fā)現(xiàn)。“我們希望與所謂的野人合作 - 已經(jīng)經(jīng)歷了幾次感染的小鼠，因此其免疫系統(tǒng)引發(fā)的反應(yīng)與人類(lèi)更相似，”Kammertöns說(shuō)。

“在其進(jìn)化過(guò)程中，免疫系統(tǒng)在對(duì)抗病原體的軍備競(jìng)賽中開(kāi)發(fā)了越來(lái)越強(qiáng)大的武器，”布蘭肯斯坦總結(jié)道。“我們的工作發(fā)現(xiàn)了一種新的機(jī)制，可以在不降低免疫反應(yīng)效率的情況下平衡這種武器庫(kù) - 干擾素 - γ中的四種氨基酸可以防止傳染病導(dǎo)致更多死亡。

因此，更好地了解干擾素-γ和細(xì)胞外基質(zhì)之間相互作用的確切細(xì)節(jié)是有意義的。

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